艾地苯醌對帕金森患者額葉磁共振波譜成像的影響

楊碩，趙丹鵬，李琳，陳坤，卜淑芳，劉喜燦

（鄭州大學附屬鄭州中心醫院，河南 鄭州 450000）

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是以靜止性震顫、肌強直、姿勢步態異常為特征的一種進展性神經變性病[1]。近年來研究提示線粒體功能障礙引起的氧化應激可能是PD發病機制的核心因素[2]；既往研究提示PD患者血漿、血小板線粒體及大腦額葉均缺乏輔酶Q10(coenzyme Q10，CoQ10)，曾有研究試行應用CoQ10治療帕金森病，取得一定的效果[3]。艾地苯醌是一種短鏈苯醌，是CoQ10的合成類似物，在線粒體腦肌病、阿爾茨海默病中均有一定的治療作用[4]；提示艾地苯醌應該可以用于PD的治療，但目前鮮見相關研究報道。磁共振波譜成像（MRS）是一種活體上研究細胞代謝物定量分析的MRI方法，在PD的診斷及病程監測中發揮著重要的作用[5]。本研究通過應用MRS技術觀察艾地苯醌對PD患者額葉神經細胞代謝的影響，并探討艾地苯醌對PD的潛在治療作用及可能作用機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年10月—2018年6月我院收治的PD患者66例，均符合2016年中華醫學會神經病學分會運動障礙及PD學組制訂的PD臨床診斷標準[6]，所有研究對象知曉本研究全部內容后自愿入組，并簽署知情同意聲明。排除標準：①其他原因引起的帕金森綜合征及帕金森疊加綜合征者；②患有其他嚴重呼吸系統疾病、肝臟腎臟疾病、不穩定的心臟病者；③腦卒中生活無法自理者；④惡性腫瘤、癲癇患者；⑤不耐受核磁檢查的患者，如起搏器植入后、空間幽閉癥或病情不穩定。研究經本院倫理委員會審核通過。按隨機數字表法分為對照組和研究組，各33例，對照組男19例，女14例；年齡42～76歲，平均年齡（59.33±9.72）歲；平均病程（3.89±1.06）年；依據Hoehn-Yahr分級，Ⅰ級8例，Ⅱ級14例，Ⅲ級11例。研究組男18例，女15例；年齡45～74歲，平均年齡（60.00±8.28）歲；平均病程（4.11±1.24）年；依據Hoehn-Yahr分級，Ⅰ級9例，Ⅱ級12例，Ⅲ級12例。兩組基本資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組采用常規美多芭（上海羅氏制藥，國藥準字：H10930198）基礎治療，研究組在對照組基礎上給予艾地苯醌（山東齊魯制藥，國藥準字：H10970137），30 mg，tid，po，以 30 d 為一療程。

1.3 觀察指標

在篩查入組時及治療30天后均行帕金森綜合評分量表（UPDRS）-Ⅲ量表、頭顱核磁共振+波譜成像（MRI+MRS）；MRI及1H-MRS檢測：使用西門子3.0T高場磁共振成像系統，以TSE序列行MRI常規掃描排除顱內病變，MRS掃描興趣區選擇額葉，分析指標為額葉N-乙酰天門氡氨酸(N-acetyl-aspartate，NAA)/肌酸(creatine，Cr)和膽堿復合物(choline-containing compounds，Cho)/Cr比值變化。

1.4 統計學方法

應用SPSS統計軟件分析數據，計量資料以“x±s”表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后1H-MRS 檢測結果比較

兩組治療前額葉NAA/ Cr及Cho/ Cr值比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；兩組治療后額葉NAA/Cr及Cho/Cr值較治療前顯著升高，且研究組高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

2.2 兩組治療前后UPDRS-ⅢA評分比較

兩組治療前運動癥狀UPDRS-Ⅲ評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后兩組UPDRS-Ⅲ評分較治療前明顯改善，且研究組優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。見表1。

表1 兩組治療前后臨床指標比較

3 討論

PD是全世界第二常見的神經退行性疾病，隨著世界人口的老齡化，PD患者社會功能和自理能力喪失所導致的相關醫療成本將大大增加[7]；因此尋找帕金森病的潛在生物標志及有效的治療方案是近年來研究的熱點。

據報道，PD患者細胞和組織中的線粒體復合物Ⅰ活性較低[8]，線粒體復合物Ⅰ缺陷被認為是活性氧物質的主要來源，提示線粒體功能障礙可能是帕金森病發生、發展的核心因素[9]。目前已經有一系列研究來確定抗氧化劑是否減緩PD退化的過程，其中CoQ10用于臨床試驗已經取得一定效果。Mischley等[10]發現PD患者體內CoQ10的含量顯著低于正常人群。Shults[11]試驗證明CoQ10對PD具有治療作用。艾地苯醌是CoQ10的一種合成類似物，作為一種強效自由基清除劑和促代謝劑發揮神經保護作用[12]。日本學者發現艾地苯醌能通過抑制線粒體脂質過氧化及替代線粒體電子傳遞鏈（electron transport chain，ETC）來保護CoQ10耗竭的狗腦線粒體的功能[13]；提示艾地苯醌不僅具有抗氧化功能，還可以改善線粒體電子傳遞鏈功能。本研究探討艾地苯醌治療PD的應用價值，結果顯示，應用艾地苯醌的研究組UPDRS-Ⅲ評分較對照組明顯降低，提示艾地苯醌抗氧化應激、改善線粒體功能的治療靶點與PD的發病機制相吻合，推測艾地苯醌可被應用于治療PD。

1H-MRS是一種非侵入性研究細胞代謝物定量分析的MRI方法。該技術可為研究人員提供神經元損傷程度的信息[14]。NAA是在成人大腦神經元中發現的氨基酸，與神經元的密度和代謝狀態有關，NAA降低提示神經元數量的減少[15]。Cho與細胞膜的膽堿化合物相關，是細胞膜合成及細胞分裂的標志物。PD患者大腦MRS的大量研究證實PD患者的紋狀體-額葉神經環路細胞代謝水平異常[16]。本研究發現，PD患者經艾地苯醌治療后額葉NAA/Cr升高，提示額葉神經元胞體凋亡較治療前減少，這可能是艾地苯醌通過減輕細胞內線粒體功能損傷及繼發氧化應激這一途徑實現的。CHO/Cr升高往往提示局部神經膠質細胞增生[17]，本研究結果顯示研究組經治療后額葉CHO/Cr升高，推測艾地苯醌可促進PD患者額葉神經元細胞凋亡后的局部修復，可在一定程度上維持局部腦細胞結構的完整性，有利于維持額葉與其他腦區神經環路。

本研究從神經細胞內代謝物定量分析角度觀察艾地苯醌對PD患者的治療作用，發現艾地苯醌治療后PD患者UPDRS-Ⅲ評分降低，額葉NAA/Cr及CHO/Cr升高，推測艾地苯醌可能通過改善神經元細胞線粒體電子傳遞鏈功能抑制氧化應激反應來減少神經元細胞凋亡，同時促進PD患者額葉神經元細胞凋亡后的局部神經膠質修復，從神經元保護及促進局部神經環路完整性方面改善PD患者的臨床癥狀，但尚需要進一步臨床試驗明確。