不同劑量長(zhǎng)托寧治療SAOPP伴呼吸衰竭的效果分析

陳宇澄，王 晶，秦小昌，彭 超

重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒（SAOPP）是臨床常見(jiàn)的危重癥之一，有機(jī)磷被人體吸收后，迅速與乙酰膽堿酶結(jié)合形成磷?；?，使膽堿酯酶（CHE）活性降低，產(chǎn)生毒蕈堿樣癥狀和煙堿樣癥狀，呼吸肌痙攣嚴(yán)重，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[1-2]。許多研究發(fā)現(xiàn)，抗膽堿藥長(zhǎng)托寧可有效改善有機(jī)磷中毒癥狀，具有安全窗大、副作用少等優(yōu)點(diǎn)[3]。但在臨床用藥觀察中發(fā)現(xiàn)，部分SAOPP患者使用長(zhǎng)托寧后會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)托寧中毒現(xiàn)象。故本研究比較了大劑量與小劑量長(zhǎng)托寧治療SAOPP伴呼吸衰竭患者的療效及安全性，擬為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選擇醫(yī)院2014年1月～2018年5月收治的60例SAOPP伴呼吸衰竭患者，根據(jù)入院順序編號(hào)，采用奇偶數(shù)法分為大劑量組（n=30）與小劑量組（n=30）。大劑量組中，男性17例，女性 13例，年齡 18～77（42.84±6.32）歲；中毒時(shí)間 0.5～12（4.52±1.08）h；甲胺磷中毒 18例，敵敵畏中毒 6例，樂(lè)果4例，氧化樂(lè)果2例；服用劑量55～200（119.27±35.92）ml。 小劑量組中，男 18例，女性 12例，年齡19～71（41.48±6.81）歲；中毒時(shí)間 0.5～11（4.29±0.93）h；甲胺磷中毒20例，敵敵畏中毒7例，樂(lè)果2例，氧化樂(lè)果 1 例；服用劑量 60～225（126.05±36.61）ml。兩組基本資料比較無(wú)顯著差異（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《內(nèi)科學(xué)》[4]中有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診斷及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；（2）中毒程度為重度；（3）伴有呼吸衰竭；（4）患者或其監(jiān)護(hù)人對(duì)本研究皆知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臨床資料不完整；（2）輕度或中度中毒患者；（3）中毒距就診時(shí)間≥12 h。

1.2 治療方法 患者入院后先清理體表毒物，溫水洗胃，用20%甘露醇20 ml導(dǎo)瀉，隨后立即進(jìn)行呼吸機(jī)治療。

大劑量組首次肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧（成都力思特制藥股份有限公司， 國(guó)藥準(zhǔn)字 H20020606）4～6 mg，0.5 h后再次注射2～3 mg。當(dāng)患者出現(xiàn)皮膚干燥、口干等表現(xiàn)時(shí)，劑量改為每6～10 h注射長(zhǎng)托寧1～2 mg。小劑量組首次肌內(nèi)注射長(zhǎng)托寧2～3 mg，0.5 h后再次注射1～1.5 mg。當(dāng)患者出現(xiàn)皮膚干燥、口干等表現(xiàn)時(shí)，劑量改為每6～10 h注射長(zhǎng)托寧0.5～1 mg。

1.3 觀察指標(biāo) 統(tǒng)計(jì)兩組CHE恢復(fù)時(shí)間和臨床癥狀消失時(shí)間，并根據(jù)CHE恢復(fù)和臨床癥狀消失情況判斷治療效果。治愈：治療7 d后，臨床癥狀完全消失或基本消失，CHE活性恢復(fù)到正常范圍內(nèi)，無(wú)多臟器損傷。死亡：治療過(guò)程中，臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)或惡化，CHE活性未明顯改善，最后死亡。

于治療前和治療后第5、7 d，抽取患者靜脈血，低溫離心，取上清，以日立7060全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血清肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）水平；采用超聲心動(dòng)圖檢測(cè)患者左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；以運(yùn)動(dòng)心肺功能儀（ULTI-MAPFX0 型，麥加菲公司）測(cè)定氧耗量(VO2)、二氧化碳生成量(VCO2)、每分鐘通氣量(VE)等肺功能指標(biāo)；統(tǒng)計(jì)治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括口干、尿潴留、心動(dòng)過(guò)速等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量數(shù)據(jù)符合正態(tài)分布且方差齊，以±s表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)以頻數(shù)和百分率表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 大劑量組治愈27例，死亡3例，治愈率為90.00%；小劑量組治愈28例，死亡2例，治愈率為93.33%，兩組臨床療效比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05）。

2.2 兩組CHE和臨床恢復(fù)指標(biāo)比較 兩組CHE恢復(fù)時(shí)間和臨床癥狀消失時(shí)間比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞ 0.05，表 1）。

表1 兩組CHE和臨床恢復(fù)指標(biāo)比較（n=30）

2.3 兩組治療前后心功能比較 在治療后第5、7 d，兩組血清CK和CK-MB水平均逐漸降低，而LVEF逐漸升高，但組間比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05，表 2）。

2.4 兩組治療前后肺功能比較 在治療后第5、7 d，兩組血清VO2、VCO2和VE均逐漸降低，但組間比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05，表3）。

2.5 兩組不良反應(yīng)比較 小劑量組口干、躁動(dòng)發(fā)生率低于大劑量組（P＜0.05，表4）。

表2 兩組治療前后心功能比較（n=30）

3 討論

長(zhǎng)托寧是一種M受體選擇性的抗膽堿能藥物，能穿透血腦屏障，選擇性作用于中樞神經(jīng)M1受體、腺體和平滑肌M3受體，而對(duì)神經(jīng)元突觸前膜和心臟M2受體作用較弱。它還作用于N受體，能全面對(duì)抗有機(jī)磷中毒的臨床癥狀。當(dāng)其經(jīng)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)后，可阻斷乙酰膽堿激動(dòng)M受體和N受體的過(guò)程，發(fā)揮中樞抗膽堿作用。同時(shí)在外周也可發(fā)揮抗膽堿作用[5-7]。長(zhǎng)托寧說(shuō)明書(shū)針對(duì)SAOPP的推薦用藥方法及劑量是首次4～6 mg肌注，阿托品化后降低劑量至1～2 mg，每 8～12 h一次維持治療。本研究小劑量組將首次肌注劑量及維持治療劑量減半，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組治愈率、CHE恢復(fù)時(shí)間、臨床癥狀消失時(shí)間均無(wú)明顯差異，提示小劑量長(zhǎng)托寧能達(dá)到與大劑量相同的治療效果，雖用藥劑量減半但療效并未下降。

表3 兩組治療前后肺功能比較（n=30）

表4 兩組不良反應(yīng)比較［n（%）］

有機(jī)磷農(nóng)藥中毒不僅會(huì)引起一系列神經(jīng)癥狀，還會(huì)損傷肺部、心臟、腎臟、腦部等多種器官。本研究以CK、CK-MB反映心肌損傷程度，以LVEF反映心功能，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)托寧可有效降低中毒患者血清CK、CK-MB水平，升高LVEF，對(duì)心臟起到保護(hù)作用，提高心功能，但大劑量長(zhǎng)托寧并未更好保護(hù)心臟。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒導(dǎo)致呼吸衰竭與中樞神經(jīng)細(xì)胞突觸間隙傳導(dǎo)阻滯、腦水腫、有機(jī)磷農(nóng)藥直接損傷呼吸肌、支氣管平滑肌痙攣等有關(guān)[8-9]，本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)托寧治療可有效減少患者VO2、VCO2和VE，提高肺功能。這是由于長(zhǎng)托寧可有效阻滯外周M受體，緩解呼吸肌痙攣，減少呼吸道分泌物，改善呼吸功能；同時(shí)長(zhǎng)托寧可有效阻滯中樞M受體，解除呼吸中樞抑制作用。但治療后同一時(shí)間點(diǎn)比較，兩組VO2、VCO2和VE比較均無(wú)明顯差異，提示大劑量長(zhǎng)托寧并未更好改善肺功能。

在治療過(guò)程中，小劑量組口干、躁動(dòng)發(fā)生率低于大劑量組；尿潴留、心動(dòng)過(guò)速、視力模糊發(fā)生率也低于大劑量組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示大劑量長(zhǎng)托寧治療的不良反應(yīng)較多，原因可能在于長(zhǎng)托寧抗膽堿能作用較強(qiáng)，且半衰期較長(zhǎng)，劑量較高易在體內(nèi)蓄積，從而引起較多不良反應(yīng)。

綜上所述，小劑量長(zhǎng)托寧治療SAOPP中毒伴呼吸衰竭患者，可達(dá)到與大劑量長(zhǎng)托寧相同的效果，且不良反應(yīng)較少，安全性更好。