不同用藥方案對肺栓塞患者INR達標率的影響

王 聰，鄭友峰，肖成欽

肺血栓栓塞癥（PTE）簡稱肺栓塞，是一種致死率較高的臨床疾病，一旦發生病情較重，如治療不及時，病死率可達30%[1]。PTE的病因主要是由于來源于右心或深靜脈的血栓造成了肺動脈或肺動脈分支的栓塞[2]。目前，急性PTE已成為我國三大致死性心血管疾病之一[3]。目前對血栓栓塞性疾病多采用溶栓治療，可迅速溶解部分或全部血栓，消除患者血管栓塞。肺栓塞常采用低分子肝素、尿激酶、華法林等治療，對于栓子來源不明的首發病例，需給予華法林抗凝維持治療≥6個月[4]。但目前肺栓塞的治療尚未形成統一、有效、安全、適合國內人群的治療方案，國外也尚無統一標準，因此，本研究旨在探討不同用藥方案對肺栓塞患者國際標準化值（INR）達標率的影響，以為臨床藥物治療方案的選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料 以2014年6月～2017年6月在醫院治療的120例肺栓塞患者為研究對象，均符合《急性肺血栓栓塞癥診斷治療中國專家共識》的診斷標準[5]。按照患者的入院順序編號，采用奇偶數法分為對照組與觀察組，各60例，兩組性別、年齡、發病時間、原發病類型、病情嚴重程度等比較均無顯著差異（P＞0.05，表1），具有可比性。本研究患者與家屬均知情同意，經醫院倫理委員會批準。

1.2 治療方法 （1）研究組：所有患者在明確診斷后，靜脈滴注尿激酶，將2萬U/kg尿激酶溶于100 ml 5%葡萄糖注射液中，2 h內滴完。溶栓結束后，每4 h檢測一次凝血活酶時間或全血凝固時間，當恢復到基礎值的1.5～2倍內時，皮下注射低分子量肝素0.4 ml，1次/12 h，持續7 d，同時口服華法林。7 d后，停止使用低分子量肝素，單純口服華法林，初始劑量為3 mg，若患者用藥出現INR值過低或過高，則參照《華法林抗凝治療的中國專家共識》調整劑量[6]。（2）對照組：采用尿激酶溶栓，用藥方案和劑量與研究組一致，不用低分子量肝素抗凝，同時口服華法林，劑量和用法與研究組一致。

1.3 檢測指標 分別在治療后第 3、5、7、9、11、13、15 d，早晨 8～9 點采取患者靜脈血 2.7 ml，使用枸櫞酸鈉抗凝，采用法國STAGO公司生產的STA Compact全自動凝血分析儀檢測INR值。分別統計下列指標：（1）首次達標時間：INR值首次達到2～3時所花費的時間。（2）穩定達標時間：患者連續2次INR值達到2～3時所花費的時間。（3）INR達標率：統計治療后第 3、5、7、9 d 時，INR 值達到 2～3 時的患者構成比。

表1 兩組一般資料比較

1.4 統計學方法 應用SPSS19統計軟件分析，計量資料以±s表示，計數資料以[n(%)]表示，分別行t檢驗或χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 INR首次達標及穩定達標時間 研究組INR首次達標及穩定達標時間均顯著短于對照組（P＜0.05，表 2）。

表2 兩組INR首次達標及穩定達標時間比較（d）

2.2 不同時間點INR達標率 在治療后第3、5、7 d，研究組INR達標率均顯著高于對照組 （P＜0.05）；第 9 d 時兩組比較無顯著差異（P＞ 0.05，表 3）。

表3 兩組不同時間點INR達標率比較［n（%）,n=60］

3 討論

肺栓塞已經成為全球關注的焦點，其高發病率、高病死率、高致殘率給無數家庭和患者帶來身體和經濟上的雙重損傷[7]。根據歐洲心臟學會肺栓塞指南2014版[8]，肺栓塞可分為高危型、中危型和低危型，高危型患者首選的治療方法為溶栓治療，對患者預后有著至關重要的影響[9]。抗凝治療和溶栓治療是肺栓塞患者常用的治療方案，一般采用華法林結合肝素及尿激酶進行治療，但目前國內外依然沒有統一的用藥方案。低分子量肝素用于抗凝治療，可以有效的防止血栓再形成和復發[10]。

華法林作為香豆素類衍生物，其主要作用機制是拮抗依賴維生素K的抗凝因子，只有當依賴維生素K的抗凝因子完全被拮抗后，才能夠發揮抗凝作用。使用華法林想要達到抗凝目標，需要盡快保證INR值達到理想范圍，即2.0～3.0。

低分子量肝素是通過化學或酶法解聚，從普通肝素中衍生出的片段，其長度為普通肝素的1/3，平均分子量為4500～5000，與血漿蛋白的結合率低，可避免與血漿蛋白結合導致的肝素抵抗。由于其具有良好的劑量-效應關系，因此，用藥劑量相對固定，不需要檢測凝血功能來調整用藥劑量，已被廣泛用于臨床治療。

在本研究中，研究組治療后的INR首次達標及穩定達標時間均顯著短于對照組，在治療后第3、5、7 d的INR達標率均也顯著高于對照組，說明溶栓治療的同時，使用低分子量肝素抗凝能有效縮短INR首次達標時間及穩定達標時間，提高INR達標率。陳宇清等[11]采用低分子量肝素聯合華法林治療晚期肺癌合并肺栓塞，結果表明治療后患者呼吸困難癥狀改善，動脈血氧分壓升高，血漿D-二聚體降低，肺泡-動脈血氧分壓差降低。分析原因為低分子量肝素僅滅活凝血因子Xa，不滅活凝血酶（Ⅱa）。血栓的形成是一系列蛋白酶被水解和激活的過程，需要多種凝血因子和血小板的參與，Xa因子在Ca2+存在的條件下，可以與V因子結合，在血小板磷脂上形成凝血酶原酶復合物，繼而水解凝血酶原（Ⅱ因子）轉化成Ⅱa，然后經過多步反應形成血栓[12]。低分子量肝素通過滅活Ⅱa，阻斷了血栓的生成過程，達到抗凝的作用。

綜上所述，本研究采用的兩種治療方案均安全可行，但采用尿激酶、低分子肝素及華法林三者相結合的方案，可使患者INR首次達標時間及穩定達標時間縮短，且INR達標率更高。