早期用英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤對克羅恩病療效分析

劉楠楠

克羅恩病是一種腸道非干酪性炎性疾病，病因尚不明確，會使整個消化道受累，臨床多表現為腸梗阻、腹痛、腹瀉、口腔潰瘍、肛周病變及關節痛等腸道及腸外表現，病程遷延且易反復發作。有研究發現[1]，克羅恩病確診初期就應給予積極內科治療。英夫利昔是一種可較早治療克羅恩病的抗腫瘤壞死因子-α的人鼠嵌合IgG1單克隆抗體生物制劑[2]，可阻斷克羅恩病發病機制中免疫反應級聯鏈的多個環節，其使用方法有升階梯及降階梯兩種方式。升階梯是在傳統治療失敗基礎上使用，降階梯是在疾病早期使用該藥。因克羅恩病會嚴重影響患者生活質量，因此，早期治療已成為目前克羅恩病臨床治療的趨勢。美國胃腸病協會推薦用英夫利昔單抗聯合硫唑嘌呤對中重度克羅恩病進行誘導、維持治療，其效果優于單獨使用硫唑嘌呤，但部分患者在克羅恩病維持治療過程中會出現對硫唑嘌呤的抵抗或不耐受，需要換用二線免疫抑制劑甲氨蝶呤治療[3]。英夫利昔單抗是首個正式用于克羅恩病治療的生物制劑，也已成為降階梯治療的首選藥物。因此，筆者回顧性分析了早期應用英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤對克羅恩病的臨床研究，旨在為臨床治療方案的選擇提供依據。

1 資料與方法

1.1 病例資料 回顧性選擇醫院2014年1月～2016年12月收治的60例中重度克羅恩病患者臨床資料，均符合《炎癥性腸病診斷與治療共識意見》中關于克羅恩病的診斷標準，即根據患者小腸增強CT造影、臨床表現、內鏡檢查、黏膜或組織學檢查進行臨床確診。根據患者克羅恩病活動指數判斷病情嚴重程度，活動指數220～450分為中度，＞450分為重度[5]。排除標準：對鼠源蛋白成分過敏；合并明顯腸道狹窄；妊娠及哺乳期婦女；惡性腫瘤；HBsAg陽性伴轉氨酶升高；中、重度充血性心力衰竭；神經脫髓鞘病者等。根據治療方法不同分為兩組，兩組一般資料具有可比性（表1）。

1.2 治療方法 對照組：單用甲氨蝶呤（江蘇盛迪醫藥有限公司，國藥準字H32024655）治療，1.5～2 mg/(kg·d)，1 次/d，口服。 觀察組：分別于第 0、2、6、14 w時，靜脈注射英夫利昔單抗（Cilag AG公司，進口藥品注冊證號S20120012）5 mg/kg，于每周第1 d注射，1次/w；14 w后停用英夫利昔單抗，開始口服甲氨蝶呤，1.5～2 mg/(kg·d)，1 次/d。 兩組均治療 50 w。

1.3 觀察指標 （1）臨床治療效果；臨床癥狀消失，大便常規為陰性，結腸鏡檢查見潰瘍愈合、糜爛消失，腸黏膜大致正常，且6個月內無復發為顯效；臨床癥狀消失，大便常規陰性，結腸鏡檢查發現黏膜有輕度炎癥為有效；臨床體征無改善，結腸鏡檢查發現疾病未改變或加重為無效。（2）臨床癥狀緩解時間和黏膜愈合程度：采用克羅恩病內鏡評分法，評估黏膜愈合程度，評分越低，愈合越好。（3）實驗室指標：在治療前后檢測患者的血紅蛋白、ESR、CRP水平。（4）記錄治療期間患者不良反應發生情況。

1.4 統計學方法 應用SPSS19.0統計軟件分析，計數資料以頻數和百分率表示，行χ2檢驗；計量資料以±s表示，組間比較行t檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組一般資料比較

2 結果

2.1 臨床療效比較 觀察組臨床總有效率高于對照組（P＜ 0.05，表 2）。

表2 兩組臨床療效比較［n（%）］

2.2 臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分比較 觀察組臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分均低于對照組（P＜ 0.05，表 3）。

表3 兩組臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分比較

2.3 實驗室指標比較 治療后，兩組血紅蛋白高于治療前，ESR、CRP低于治療前，且觀察組改善幅度大于對照組（P＜0.05，表 4）。

表4 兩組治療前后實驗室指標比較

2.4 不良反應發生情況 兩組不良反應發生率比較無統計學差異（P＞0.05，表 5）。

表5 兩組不良反應比較［n（%）］

3 討論

克羅恩病的病因尚不明確，因此，尋找針對病因的治療尚不可行，探索一種有效可行的可用于誘導、維持克羅恩病病情的治療方法非常重要[4]。傳統的升階梯治療不能有效逆轉腸道炎癥反應，難以避免不可逆的組織損傷。而降階梯治療是在患者治療開始即選用強效治療藥物，如英夫利昔單抗[5]。目前關于早期應用英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤治療中重度克羅恩病的研究較少。因此，筆者回顧性分析了60例克羅恩病患者使用英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤與單用甲氨蝶呤的治療效果，為克羅恩病的臨床治療提供依據。

本研究結果表明，觀察組的臨床總有效率明顯高于對照組，表明英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤治療中重度克羅恩病的療效較好。觀察組的臨床癥狀緩解時間及黏膜愈合評分明顯低于對照組，表明英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤可縮短克羅恩病患者的臨床癥狀緩解時間，提高患者的黏膜愈合程度。克羅恩病深度緩解（臨床癥狀緩解及內鏡下黏膜愈合程度較高）是其治療中新的考察指標，有研究發現[6]，使用英夫利昔單抗可促進克羅恩病患者的黏膜愈合，治療后患者黏膜愈合評分為0～2分，與本研究結果相似，表明使用英夫利昔單抗可促進克羅恩病患者深度緩解。

血紅蛋白與克羅恩病患者的生活質量密切相關，CRP是與疾病活動密切相關的一種炎性指標，克羅恩病患者的ESR明顯升高，三者可用于評估治療效果。本研究結果表明，治療后，兩組的血紅蛋白明顯高于治療前，ESR、CRP明顯低于治療前，且觀察組血紅蛋白明顯高于對照組，ESR、CRP明顯低于對照組，表明英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤可能通過降低患者的炎癥水平來增加臨床療效，縮短臨床癥狀改善時間，通過降低ESR、血紅蛋白水平改善患者的預后。本研究發現，治療期間，兩組不良反應發生率比較無統計學差異，表明英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤治療的安全性好。

觀察組先應用英夫利昔單抗后再加甲氨蝶呤，是因為二者聯合應用時會增加患者罹患腫瘤的風險[7]，因此，建議分階段使用。有研究發現[8]，應用甲氨蝶呤多需在3～6個月后才可充分發揮療效，故英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤至少需聯合應用超過6個月，本研究治療時間為50個月，英夫利昔單抗治療14 w后開始使用甲氨蝶呤，超過6個月時間。

綜上所述，英夫利昔單抗聯合甲氨蝶呤治療中重度克羅恩病可提高療效，且安全性較好。