前循環癥狀性顱內動脈狹窄患者支架成形術聯合藥物治療的有效性與安全性

陳淵，鐘維章，李呂力，陳娟帶，韋俊杰，李燕華，范秉林，何國永

癥狀性顱內外動脈粥樣硬化性狹窄是導致缺血性腦卒中的重要原因之一，中國國家腦卒中中心統計的數據顯示大動脈粥樣硬化約占所有缺血性卒中的45%[1]。目前，顱外段動脈狹窄通過頸動脈剝脫術或支架治療已形成共識[2]，對于癥狀性顱內動脈狹窄的治療，根據SAMMPRIS研究及其長期隨訪結果[3-4]，在美國主流醫學界仍建議首選藥物治療。然而顱內動脈支架技術在近年發展較快，同時國內不少學者進行了相應的研究[5]，新近的研究提示支架植入術可能優于藥物治療[6]。結合SAMMPRIS及相關研究，為進一步評估前循環系統顱內動脈支架成形術的優劣，本研究對廣西腦卒中中心統計的前循環癥狀性顱內動脈狹窄患者的治療療效進行回顧性分析，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年4月—2016年4月廣西壯族自治區人民醫院神經內科/廣西腦卒中中心統計的前循環癥狀性顱內動脈狹窄患者108例作為研究對象，患者有不同程度的神經功能缺損癥狀，如肢體無力、肢體麻木、頭暈等，且均行全腦血管造影術(DSA)明確診斷。根據治療方法分為支架成形術聯合藥物治療組(觀察組)51例，單純藥物治療組(對照組)57例。

1.2 選擇標準 (1)納入標準： ①造影證實前循環血管狹窄(70%～99%)；②近3個月內首次發生的缺血性卒中事件(為便于評估，TIA患者不納入)，狹窄血管為缺血事件責任血管；③患者年齡>18歲，且<80歲。(2)排除標準： ①腦梗死導致的嚴重神經功能障礙；②非動脈粥樣硬化性血管狹窄者；③合并心源性卒中的患者；④對肝素、阿司匹林或其他抗血小板聚集類藥物禁忌者；⑤對造影劑過敏者；⑥伴有顱內動脈瘤，且不能提前或同時處理者。

1.3 治療方法 所有患者術前先完善頭顱CT或頭顱MR、DSA等檢查。觀察組：術前5 d開始口服阿司匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)，阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)。手術時機確定為卒中發生2周后。手術采用局部浸潤麻醉，在C型臂X線機下將指引導管通過股動脈進入動脈系統，到位后根據患者血管情況選擇植入Apollo支架或Wingspan支架，再次造影顯示支架到位且血管狹窄改善后結束操作。術后1個月改為氯吡格雷(75 mg/d)、阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，9個月后改阿司匹林(100 mg/d)長期服用。根據危險因素藥物調整患者的血壓、血糖、血脂等指標。對照組：急性期口服阿司匹林(100 mg/d)及氯吡格雷(75 mg/d)，阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，1個月后改為氯吡格雷(75 mg/d)、阿托伐他汀鈣片(20 mg/d)，9個月后改阿司匹林(100 mg/d)長期服用。根據危險因素藥物調整患者的血壓、血糖等指標。若2組患者頸部血管超聲等檢查提示有不穩定斑塊，則予以阿托伐他汀鈣片(40 mg/d)治療。

1.4 療效觀察 所有患者由神經內科醫師通過門診、電話或住院復查等方式進行隨訪，記錄2組患者入組后到12月內任何形式的卒中發作以及死亡事件，采用NIHSS評分、改良 Rankin量表(mRS)評分[7]評估患者術前、治療后1、6、12個月的神經缺損功能及生活質量。NIHSS評分是臨床上衡量神經功能缺損情況的量表評分，分值范圍在1～42，分值越高提示神經功能缺損越嚴重;改良 Rankin評分常用于評估腦卒中患者在日?；顒又械臍埣渤潭?，分值范圍在0～6，分值越高說明殘疾程度越嚴重。

2 結 果

2.1 基本情況比較 2組患者性別、年齡、患高血壓、糖尿病、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥等基本資料比較，差異均無統計學意義，具有可比性(P>0.05)，見表1。

表1 2組患者基線資料比較

2.2 NIHSS評分比較 2組患者NIHSS評分手術前及術后1個月比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后6、12個月觀察組患者低于治療前，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)，見表2。

2.3 改良Rankin評分 2組患者手術前、術后1、6個月時改良Rankin評分比較差異無統計學意義(P>0.05)，術后12個月觀察組患者低于對照組，差異有統計學意義(t=-2.091，P=0.039)，見表3。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分比較分)

表3 2組患者治療前后改良Rankin評分比較

2.4 終點事件發生率比較 術后6、12月終點事件發生率觀察組患者為4例(7.84%)、6例(11.76%)，低于對照組的6例(10.53%)和8例(14.04%)，但差異無統計學意義(χ2/P=0.231/0.746，0.455/0.565)。

2.5 生存分析比較 2組患者進行Kaplan-Meier生存分析，治療12個月、18個月、24個月后生存率觀察組高于對照組，但Log-lank假設檢驗表明，2組患者生存率比較差異無統計學意義(χ2=1.167，P=0.280)，見圖1。

圖1 2組患者生存率比較

3 討 論

本研究納入前循環系統癥狀性顱內動脈狹窄患者，藥物治療原則遵循國內最新指南[8]，而在觀察組的患者選擇、術者經驗、術前處理等均有相應的設計，與部分國內外的部分研究有一定的差別。

本研究只納入前循環癥狀性顱內動脈狹窄患者，未將后循環患者囊括在內，目的在于減少研究誤差；神經功能缺損相對緩和的前循環腦卒中患者，其癥狀通常較單一，往往臨床表現較輕，基本不影響患者呼吸、吞咽功能等，一方面便于對此類患者進行神經功能評分，且更利于觀察疾病的復發(支架植入后部分醫院拒絕行MR檢查，而對頭暈等不典型癥狀的發生，CT上未觀察到梗死灶時難以判斷是否卒中復發)，使隨訪更簡便準確，研究數據更為可靠。其次，本研究中手術者具有豐富的手術經驗，累積手術量均大于50例，有學者回顧相關國外研究時認為，手術經驗很可能是影響血管內治療預后的一個重要因素[9]。第三，早在2008年即有研究提示缺血事件發生2周之內行血管內治療，與梗死2周后再進行治療的患者比較，30 天內卒中或死亡風險顯著升高[10]，對頸動脈狹窄患者，目前認為患者延遲至腦梗死急性期之后再行血管內治療并不會對神經功能恢復產生負面影響[11-12]。鑒于此，本研究納入手術患者均未處于缺血性卒中急性期，所有血管內治療的患者從發病到接受治療時間均超過2周，避免了卒中急性期血流動力學以及血管斑塊的不穩定等因素可能造成的不良影響。最后，全部患者均按照當時國內最新指南的藥物進行治療。對于頸部血管超聲或頭顱MRA提示有不穩定斑塊者，則予以強化阿托伐他汀鈣片(40 mg/d)治療[13-14]，以盡量避免術中出現斑塊脫落等情況。

本研究使用NIHSS評分及mRS評分對患者神經功能進行評估。NIHSS評分通常被用于評估缺血性卒中患者的神經功能缺損[15]，而mRS評分則常被用于評估卒中的預后[16]。本研究結果提示，從遠期來看，前循環癥狀性顱內動脈狹窄患者行支架成形術甚至更有利于神經功能的恢復。根據2014年發布的SAMMPRIS[3]研究結果顯示， 30 d內支架組不良終點事件發生率明顯高于藥物觀察組(14.7% vs. 5.8%)，因此試驗被提前終止。雖然試驗被提前終止，但是SAMMPRIS隨訪研究[4]仍繼續進行，研究結果顯示在平均隨訪32.4個月期間，227例藥物觀察組患者中有52例(22.91%)，224例支架組患者中有34例(15.18%)達到主要終點事件(腦卒中或死亡)，但如果除去早期(術后30 d)發生的終點事件，兩者的差異無統計學意義。本研究將卒中再發及死亡作為終點事件，盡管數據上觀察組患者術后6個月、12個月終點事件發生率低于對照組，而且觀察組生存率在12個月后高于對照組，但上述數據的差異并無統計學意義，因此認為在本研究中，對于前循環癥狀性顱內動脈狹窄患者，支架成形術與單純藥物治療在卒中復發、長期生存方面無明顯差異。

當前學界關于癥狀性顱內動脈狹窄是否應進行血管內治療仍無定論，而本研究從病例選擇、術者選擇、術前處理等方面進行了一定的設計，研究結果則提示，相比于單純藥物治療，前循環系統的癥狀性顱內動脈狹窄更傾向于實施支架成形術。但本研究也存在不少有待改進之處。包括本試驗為單中心研究，缺乏多中心數據的說服力；藥物治療時未進行血栓彈力圖的試驗，小部分患者未能針對性地進行抗血小板藥物治療；在隨訪過程中未能對所有患者復查DSA或相關血管檢查，缺乏狹窄血管術后的影像學動態對比等。而癥狀性顱內動脈狹窄的治療恰恰需要多中心、大樣本、更優藥物/支架選擇、更具體隨訪的研究及相關結果，給臨床工作提供更全面的幫助，有待下一步深入開展研究。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

陳淵、鐘維章：設計研究方案，實施研究過程，分析試驗數據；李呂力：論文審核；陳娟帶：提出研究思路；李燕華、范秉林：實施研究過程，資料搜集整理；韋俊杰、何國永：論文撰寫，進行統計學分析