拉莫三嗪治療原發性三叉神經痛患者療效及其對疼痛因子的影響

張紅梅，杜堅，李燕宏，劉愛東

原發性三叉神經痛(primary trigeminal neuralgia，PTN)為三叉神經支配區陣發性、短暫性、發作性劇痛，因其發病機制尚不清晰，目前尚無確切性治療方法[1]。對于PTN的治療，臨床多選擇手術及藥物治療，手術治療盡管可解除患者疼痛，但常易發生切口感染、面神經功能失常、腦脊液漏等并發癥，而安慰劑及普通鎮痛藥物治療PTN也收效甚微，難以達到緩解患者疼痛的目的[2]。研究證明，抗癲癇類藥物可緩解PTN患者疼痛，但因PTN常反復發作，長期使用抗癲癇藥物極易對患者產生不良影響[3]。故選擇療效顯著、安全性高的藥物對于PTN的治療無疑具有重要意義。 現觀察拉莫三嗪治療PTN療效及其對β-內啡肽(β-endorphin，β-Ep)、血管活性腸肽(vasoactive intestinal peptide，VIP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)的影響，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2014年7月—2018年6月成都醫學院第一附屬醫院神經內科治療PTN患者118例，男51例，女67例；年齡39～72(55.65±6.48)歲；體質量指數(BMI)24.77～30.85(27.68±2.85)kg/m2；病程4個月～8年(5.17±0.54)年；病變部位：左側65例，右側53例；發病支數1～3(1.60±0.18)支；合并癥：糖尿病30例，高血壓38例，冠心病25例。118例患者依照隨機數字表法分為對照組與拉莫三嗪組各59例，2組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究經醫院倫理委員會審批通過，全部患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 2組患者一般資料比較

1.2 選擇標準 (1)納入標準：符合“三叉神經痛診療中國專家共識”[4]；2周內未使用本研究藥物患者；肝腎功能及血尿常規正常患者。(2)排除標準：其他顱內病變患者；對本研究藥物敏感患者；繼發性患者；神經、精神病病史患者；自身免疫性疾病患者；藥物依賴患者；血液系統疾病患者；重癥心血管疾病患者；妊娠及哺乳期患者。

1.3 治療方法 2組均給予抗感染、營養神經等常規治療。在常規治療基礎上，對照組：奧卡西平(Novartis Farma SPA生產，規格0.3 g/片)0.3 g/次睡前口服，第1天；第2天，0.3 g/次早晚各1次；2 d后每隔3 d增加0.3 g/d，直至疼痛緩解后，再繼續服用30 d，然后按照0.3 g/7 d逐漸減量，治療90 d。拉莫三嗪組：拉莫三嗪( GlaxoSmithKline Pharmaceuticals SA生產，規格50 mg/片)起始劑量25 mg/d口服，然后每隔3天增加25 mg/d，直至300 mg/d， 治療90 d。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 焦慮、抑郁及睡眠評分：分別以SAS量表、SDS量表[5]進行焦慮、抑郁評分，量表均包括20項，分別按偶爾或從無、有時、經常、總是(對應1、2、3、4分)進行評分，得分越低說明焦慮、抑郁越輕微；以匹茲堡睡眠指數(PSQL)[6]評價睡眠情況，PSQL包括7個項目18個條目，每個項目0～3個等級，每個等級1分，總分0～21分，得分越高，表示睡眠質量越差。

1.4.2 健康狀況評分：以SF-36調查問卷[7]進行，其包括8項，每項0～100分，得分越高，健康狀況越好。

1.4.3 疼痛視覺模擬評分(VAS)[8]： 取標有10個刻度的長10 cm直尺，分別代表“0～10分”，0分代表無痛，10分代表劇痛，讓患者在直尺上標出能代表自己疼痛程度的位置，由醫生進行評分。

1.4.4 血清疼痛因子檢測： 分別于治療前后抽取空腹肘靜脈血5 ml，以Microfuge 20型離心機(貝克曼庫爾特生產)離心，取血清保存于冰箱(-20℃)待測，以放免法檢測血清β-Ep、VIP，以ELISA檢測血清TNF-α、IL-1β，試劑盒購自于上海酶聯生物研究所。

1.5 療效評價標準[9]顯效：睡眠無影響，VAS評分等于0；好轉：睡眠無影響，VAS評分降低>2/3；緩解：睡眠略受影響，VAS評分降低1/2～2/3；輕度緩解：睡眠較受影響，VAS評分降低1/4～<1/2；無效：嚴重影響睡眠，VAS評分未見降低或增加。總有效=(顯效+好轉+緩解)/總例數×100%。

2 結 果

2.1 臨床療效比較 拉莫三嗪組總有效率為89.83%，顯著高于對照組的69.49%(P<0.01)，見表2。

2.2 SAS、SDS、PSQL評分比較 治療前，2組 SAS、SDS、PSQL評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組SAS、SDS、PSQL評分均降低，拉莫三嗪組較對照組降低更明顯(P<0.01)，見表3。

2.3 健康狀況評分比較 治療前，2組健康狀況各維度評分比較差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組健康狀況各維度評分均高于治療前，拉莫三嗪組均高于對照組(P<0.01)，見表4。

2.4 VAS 評分比較 治療前，拉莫三嗪組與對照組VAS評分比較差異無統計學意義(8.78±0.91 vs. 8.75±0.89，P>0.05)；治療后，2組VAS評分分別為(2.79±0.30)分和(1.75±0.19)分，與治療前比較均降低(t/P=48.018/0.000、59.082/0.000)，拉莫三嗪組降低較對照組更明顯(t/P=22.496/0.000)。

2.5 血清疼痛因子比較 治療前，2組血清β-Ep、VIP、TNF-α、IL-1β水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，2組β-Ep水平均高于治療前，VIP、TNF-α、IL-1β水平均低于治療前，拉莫三嗪組變化幅度均大于對照組(P<0.01)，見表5。

2.6 不良反應比較 拉莫三嗪組不良反應發生率為22.03%(13/59)，對照組為5.08%(3/59)，2組比較差異有統計學意義(χ2=7.169，P<0.01)，見表6。

表2 2組患者臨床療效比較 [例(%)]

表3 2組患者SAS及SDS評分比較分)

表4 2組患者健康狀況評分比較分)

表5 2組患者血清疼痛因子比較

表6 2組患者不良反應率比較 [例(%)]

3 討 論

作為神經性疼痛，PTN反復發作的劇痛常易使患者產生強烈的心理應激，引發患者焦慮、抑郁等負性情緒，促進生成兒茶酚、皮質醇等應激激素，導致神經損傷，加重疼痛，提高發作頻率[10]。解除疼痛可緩解患者心理應激，抑制分泌兒茶酚、皮質醇等應激激素，避免神經損傷，緩解患者疼痛，促進良性循環[11]。此外，解除疼痛還可經多種激素及神經介質路徑抑制嗜酸性粒細胞等細胞功能，提高中性粒細胞活性，在減少分泌炎性因子的同時促進清除炎性因子，避免神經炎性損傷[12]。

在本研究中，治療后拉莫三嗪組患者VAS、SAS、SDS、PSQL評分、不良反應發生率低于對照組，健康狀況評分、總有效率高于對照組，提示拉莫三嗪有助于緩解患者焦慮、抑郁心理，改善睡眠，提高治療效果，且較為安全，有利于改善患者生命質量。奧卡西平可阻斷鈉通道，降低神經細胞膜及突觸的活性，避免神經異常放電，解除患者疼痛[13]；但因奧卡西平常易產生嗜睡、頭暈等并發癥，不宜長期應用于PTN的治療[14]。拉莫三嗪為Na+通道阻滯劑，研究表明，可經減少電壓差的路徑阻滯Na+通道，抑制Na+傳遞，拮抗三叉神經反復持續異常放電[15]；同時，其可抑制機體病理性分泌谷氨酸，阻滯谷氨酸導致的動作電位爆發[16]。拉莫三嗪半衰期約為24～35h，其代謝產物多以葡萄糖醛酸結合物的形式經尿液排出，故其作用持久，不易發生不良反應。本研究結果還顯示，治療后2組血清β-Ep、VIP、TNF-α、IL-1β等疼痛因子顯著降低，且拉莫三嗪組低于對照組，表明拉莫三嗪可抑制疼痛因子生成，緩解患者疼痛，這與拉莫三嗪具有抑制生成疼痛因子的作用直接相關。國內學者周圣軍等[17]的相關也研究顯示，與奧卡西平比較，拉莫三嗪治療原發性三叉神經痛能獲得更佳的療效且不良反應少,可降低患者的疼痛程度。疼痛因子是導致PTN的重要因素，β-Ep、VIP、TNF-α、IL-1β等均為疼痛因子，在引發并推動PTN進展中具有重要作用[18]。作為內源性阿片肽，β-Ep可調控疼痛信息，抑制疼痛信息經疼痛通道傳遞[19]。β-Ep可抑制釋放P物質，避免P物質間接或直接促進釋放氨基酸，抑制痛覺傳遞，緩解疼痛[20]。VIP為μ-阿片受體激動劑，可特異性作用于μ-阿片受體引發疼痛。VIP可促進血管擴張，促進釋放并募集炎性因子，導致神經源性炎性反應[21]。TNF-α可促進小型膠質細胞分泌HMGB1蛋白，并促進其mRNA的表達。HMGB1蛋白為晚期炎性因子，可導致神經細胞損傷[22]。研究證明，低水平TNF-α即可作用于傷害性神經細胞膜，促進Na+、Ca2+內流，導致該類細胞異常放電，導致疼痛，若TNF-α水平升高則可導致顯著的痛覺過敏[23]。IL-1β可誘發星形膠質細胞及成纖維細胞增殖，促進釋放多種炎性因子，導致神經損傷[24]；誘導機體合成組胺及前列腺素，導致神經炎性反應[25]；IL-1β還可激活神經細胞NMDA受體，引發神經病理性疼痛[26]。

綜上所述，拉莫三嗪治療PTN可抑制疼痛因子生成，緩解或解除患者疼痛，療效顯著，作用持久，安全可靠，可應用于PTN患者的臨床治療。

利益沖突：無

作者貢獻聲明

張紅梅、杜堅:提出研究思路，設計研究方案，實施研究過程，論文撰寫與修改；李燕宏、劉愛東：收集并分析試驗數據，進行統計學分析，論文審核