及其對骨代謝的作用

常靚，李悅，蔡俏，王琦，周陽

甲狀旁腺激素(PTH)是人體重要的激素之一，其主要功能是調節鈣磷代謝。尿毒癥患者腎功能衰竭，當腎小球濾過率小于60 ml/min時會出現繼發性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism, SHPT)，失去對PTH有效地清除能力，導致PTH在體內積存，它的發生機制與低鈣高磷的代謝紊亂、鈣敏感受體下調及活性維生素D水平下降等引起PTH調節障礙相關，引起PTH水平升高[1]。骨代謝紊亂是尿毒癥患者重要的并發癥之一，高PTH水平可使成骨細胞和破骨細胞數量增多并且活性增強，提高骨形成和骨吸收的轉化效率，使骨松質周圍發生廣泛纖維化[2-3]。現分析導致尿毒癥患者甲狀旁腺激素水平異常的危險因素，并觀察其對骨代謝的影響，為今后的臨床治療提供指導依據，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年5月—2017年12月哈爾濱醫科大學附屬第一醫院腎內科收治的尿毒癥患者105例作為研究對象，男 61例，女44例，年齡29～67歲，中位年齡48歲，19例患者存在家族史。所有患者均有活性維生素D3沖擊治療史及透析史。病程6～47個月，中位病程為28個月。基礎疾病包括慢性腎小球腎炎38例，糖尿病腎病29例，高血壓腎病22例，多囊腎及其他腎臟疾病16例。誘因包括高血壓、高血糖、泌尿系感染、藥物毒性及其他誘因。合并癥包括關節痛、肌無力、皮膚瘙癢、心腦血管疾病及貧血。

所有患者于入組前后均行低鹽低脂低磷、優質蛋白飲食，均給予常規劑量的鈣劑(碳酸鈣1.0g，1次/d)口服，凡治療過程中發現高鈣血癥則暫停補鈣藥物，待血鈣恢復正常水平后再繼續使用；依患者病情使用重組人促紅細胞生成素、鐵劑等藥物治療。72例患者B型超聲證實存在一側或兩側甲狀旁腺增大。KDOQI指南建議血液透析患者甲狀旁腺激素水平應維持在150～300 pg/ml，據此將患者分為正常PTH組39例(150～300 pg/ml)，高PTH組66例(>300 pg/ml)。

1.2 選擇標準 (1)納入標準：①符合慢性腎衰竭尿毒癥期的診斷標準，確診為慢性腎衰竭尿毒癥期，行血液透析治療且PTH≥150 pg/ml；②年齡大于18周歲；③精神正常，自愿參加本次試驗，能配合完成各項臨床指標檢測。(2)排除標準：①惡性腫瘤史；②原發性甲狀旁腺功能亢進或功能減退；③既往接受過甲狀旁腺全切或次全切除術的患者；④多器官功能衰竭的患者；⑤近期發生過感染、出血、創傷的患者。

1.3 透析方法 所有患者均采用動靜脈內瘺或股靜脈置管透析， 使用德國 Gambro Dialysatoren GmbH 公司生產的金寶GFSPlus12型號透析機透析， 德國 Fresenius Medical Care AG&Co.KGaA 公司生產的費森尤斯 F6HPS/ F7HPS 型號聚砜膜透析器，膜材料為聚砜膜，消毒方式為流動蒸汽消毒法，有效面積為 0.8～2.2 m2。每周透析2～3次，每次透析4 h。

1.4 觀察指標與方法

1.4.1 一般資料收集：包括患者透析齡、原發病、肝功能、電解質、血脂、血紅蛋白、二氧化碳結合力(CO2CP)等，于治療前采集患者清晨空腹肘靜脈血5 ml，離心(美國貝克曼庫爾特,Allegra X-22)取血清-70℃條件下保存待測，生化指標采用全自動生化分析儀測定(美國貝克曼庫爾特,AU480)。

1.4.2 PTH測定： 各組受試者均于空腹12 h后于晨8：00抽取肘靜脈血2 ml，使用冷凍離心機取血清，使用全段甲狀膀腺激素測定試劑盒(化學發光法，生產廠家為Siemens Healthcare Diagnostics Inc)，對尿毒癥患者甲狀旁腺激素清除情況進行檢測。

1.4.3 骨代謝指標檢測：堿性磷酸酶(ALP)、血鈣(Ca)、血磷(P)采用全自動生化分析儀測定(美國貝克曼庫爾特,AU480)。

1.4.4 腎功能檢測：血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿素均采用全自動生化分析儀測定(美國貝克曼庫爾特,AU480)。

2 結 果

2.1 基線資料比較 2組患者性別、透析齡、CO2CP、C反應蛋白(CRP)、血紅蛋白(Hb)、白蛋白(Alb)、三酰甘油(TG)和總膽固醇(TC)比較，差異均有統計學意義(P均<0.05)，而年齡、BMI、原發疾病、誘因、合并癥、家族史和丙氨酸氨基轉移酶(ALT)在2組中差異無統計學意義(P均>0.05)，見表1。

2.2 腎功能比較 血清SCr、BUN水平正常PTH組均低于高PTH組(P均<0.01),見表2。

2.3 相關性分析

2.3.1 影響PTH水平升高的單因素分析：以 PTH 的實測值為因變量，以表1、2中差異具有統計學意義的因素為自變量，進行單因素分析 ，進一步篩選影響PTH 水平的因素，結果顯示PTH 水平與透析齡、SCr、CO2CP、Hb、CRP具有相關性(P<0.01)，見表3。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者腎功能指標比較

2.3.2 PTH水平影響因素Logistic回歸分析：取表3中變量P<0.05者進行Logistic回歸分析，結果顯示PTH水平升高與透析齡、BUN、SCr、CO2CP、CRP具有相關性(P<0.05)，見表4。

2.4 PTH水平對骨代謝指標影響 結果顯示PTH水平與患者ALP、Ca和P水平有關(P均<0.05)，PTH水平越高 ，Ca水平越低(t=2.250，P=0.035)；PTH水平越高，P水平越高(t=-5.706，P<0.001)，見表5。

表3 影響PTH水平升高的單因素分析

3 討 論

PTH是重要的尿毒癥毒素之一，慢性腎衰竭患者普遍存在PTH水平異常[4]，PTH水平過高可造成全身多器官功能紊亂及軟組織鈣化。相關研究指出繼發性甲狀旁腺功能亢進的終末期腎病患者發生心腦血管意外、猝死幾率明顯高于PTH正常的終末期腎病患者[5]，終末期腎臟病患者PTH水平與患者心腦血管疾病發生率及病死率呈U型分布，PTH水平高于500 pg/ml的患者，其病程中出現心腦血管意外、猝死的幾率明顯增加[6]。因此積極控制尿毒癥患者的PTH水平對其治療尤為重要。本研究對影響PTH水平的相關因素進一步單因素及Logistic回歸分析，結果顯示透析齡、SCr、BUN、CO2CP、Hb、CRP為PTH水平的影響因素。

表4 PTH水平影響因素Logistic回歸分析

表5 2組患者骨代謝指標比較

本研究分析結果顯示，高PTH組女性患者人數明顯多于正常PTH組，在正常PTH組中，男性多于女性。既往關于性激素與PTH 水平的相關性研究發現，體內雌激素水平與 PTH 水平呈反比，主要機制為雌激素可促進機體對鈣的吸收，提高血鈣水平，抑制 PTH 的合成，有效緩解患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥[6]。老年女性患者絕經后，體內雌激素水平下降，不能有效抑制 PTH的生成，導致老年女性患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥的發病率高于男性[7]，該機制與本研究結果密切相關。本研究中原發病為慢性腎小球腎炎患者人數最多，提示尿毒癥患者最常見發病原因為慢性腎小球腎炎，這與既往羅君華[8]研究結果相符，但原發病對尿毒癥患者PTH差異影響不大，差異無統計學意義。生化指標BUN及SCr水平與腎功能的惡化程度直接相關[9]，BUN及SCr水平越高，患者腎功能越差，PTH水平升高，PTH和血磷的清除率越差，進而加重繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，本研究結果顯示，高PTH組患者SCr明顯高于正常PTH組患者(P<0.001)，與之前研究相符合。尿毒癥患者腎小管分泌H+和重吸收HCO3-的能力減弱，可導致患者出現代謝性酸中毒，當機體出現代謝性酸中毒時，其活性維生素D合成能力減弱，刺激甲狀旁腺細分泌PTH，加重患者繼發性甲狀旁腺功能亢進癥[10-11]，本研究結果顯示，高PTH組患者CO2CP明顯低于正常 PTH 組患者(P<0.001)。貧血是SHPT的常見并發癥，由于慢性腎衰竭患者往往伴隨腎性貧血癥狀，其主要機制是腎功能衰竭時其合成促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)的能力降低，研究表明腎衰竭患者貧血程度隨腎小球濾過率(glomerular filtration rate，GFR)降低而加重，從而說明患者的貧血程度也反映了 GFR 降低程度。腎功能惡化加重了 PTH 在體內的蓄積，導致 PTH 水平增高，過高的 PTH 水平可抑制體內血紅細胞生成，加重慢性腎衰竭患者腎性貧血癥狀[12]，患者的腎性貧血癥狀與PTH 水平相互影響，形成惡性循環。本研究結果顯示，高 PTH 組患者 Hb 低于正常 PTH 組患者，說明隨著患者腎性貧血加重，PTH 水平呈增高趨勢。本研究中高 PTH 組患者 CRP 高于正常 PTH 組患者，炎性反應刺激能夠使腎小球硬化、腎小管彈性減弱，且炎性因子可刺激腎小球系膜細胞增生、內皮細胞通透性增加，進一步引起腎損傷。既往研究表明，營養不良的尿毒癥患者甲狀旁腺功能低下的發生率高于營養情況正常的患者，本研究結果顯示高蛋白、高三酰甘油的患者PTH水平較高。

尿毒癥患者普遍存在骨代謝異常，繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，血管鈣化等并發癥，引起患者神經、骨骼、血液等多系統損害，嚴重影響患者的生活質量[13-15]。臨床上對于PTH大于500 pg/ml的患者可診斷為高轉化型骨病，高轉化型骨病也稱甲狀旁腺功能亢進性骨病，其主要的病理學特征是骨松質及骨皮質周圍出現廣泛纖維化[16]。ALP主要分布在人體骨骼、肌肉、肝、腎等組織器官內，當腎衰竭患者出現腎性骨病或橫紋肌溶解時，可出現ALP的升高[17]。本研究結果顯示，高PTH組ALP水平明顯高于PTH正常組，該結果提示患者ALP水平隨PTH水平的升高而升高。血Ca、血P是重要的骨代謝指標，尿毒癥患者普遍伴有低鈣血癥、高磷血癥，臨床中可通過觀察2項指標評估患者的病情嚴重度。終末期腎臟病患者由于體內活化維生素 D 合成不足，其對鈣的吸收較差，并且終末期腎臟病患者普遍存在高磷血癥，刺激甲狀旁腺激素的過度分泌，導致患者出現繼發性甲狀旁腺功能亢進癥，PTH可促進骨骼中的鈣離子入血，對骨骼有“破骨”作用，機體反饋性生成降鈣素，降鈣素可促進血液中的鈣離子進入骨骼，對骨骼起“成骨”作用，通過上述調解維持骨骼中鈣離子的含量，但體內分泌的降鈣素進一步降低了血液中的鈣濃度，加重了患者的低鈣血癥[18]。本研究結果顯示PTH水平與患者Ca和P水平密切相關，Ca水平越低，P水平越高，PTH水平越高。并且過高的PTH水平促進骨骼中的鈣磷釋放入血，進一步加重高磷血癥，形成惡性循環。

綜上所述，尿毒癥患者PTH過高與多種因素密切相關，這些因素相互作用、相互促進，形成惡性循環，加快了疾病的進展。因此，明確影響尿毒癥患者PTH過高的相關因素，進行有針對性的治療，是將來研究中的重要任務。但本研究的結果仍需嚴格的前瞻性研究來補充，并進行進一步的研究認證。

利益沖突：無

作者貢獻聲明：

常靚：課題設計，整理資料，論文撰寫；李悅、蔡俏：表格設計，統計學分析；王琦：臨床資料搜集；周陽：提出思路，修改論文