胰腺切除術(shù)、胰管引流術(shù)及二者聯(lián)合治療胰管結(jié)石的療效和預(yù)后分析

徐正榮 弓毅 楊佳麗 王槐志 別平

陸軍軍醫(yī)大學(xué)(第三軍醫(yī)大學(xué))第一附屬醫(yī)院全軍肝膽外科研究所 中國人民解放軍西南肝膽外科醫(yī)院，重慶 400038

胰管結(jié)石是慢性胰腺炎(CP)的一種繼發(fā)性病變或典型表現(xiàn)[1-3]，約50% CP患者合并胰管結(jié)石[4]，90% CP患者病程進(jìn)展中出現(xiàn)胰腺鈣化[5]。胰管結(jié)石被認(rèn)為是診斷CP最可靠的標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。CP合并胰管結(jié)石的治療目的是緩解疼痛、控制并發(fā)癥、延緩胰腺功能的喪失和改善患者生存質(zhì)量，其中緩解疼痛和控制并發(fā)癥為主要目的。近年來越來越多指南及文獻(xiàn)報道推薦采用體外震波碎石、逆行膽胰管造影取石或鏡下碎石作為胰管結(jié)石的首選治療方案[7-14]，但也有研究顯示，外科手術(shù)治療胰管結(jié)石更具優(yōu)勢[15]。本研究通過回顧性分析行外科手術(shù)治療的CP合并胰管結(jié)石患者的臨床資料，總結(jié)不同類型的外科手術(shù)治療胰管結(jié)石的療效。

資料與方法

一、一般資料與分組

回顧性分析2008年1月至2017年6月間陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西南醫(yī)院肝膽外科行手術(shù)治療的296例CP合并胰管結(jié)石患者的臨床資料，按CP診治指南[16]中的手術(shù)方式分為胰腺切除組(切除組)162例、胰管引流組(引流組)104例和胰腺切除+胰管引流聯(lián)合手術(shù)組(聯(lián)合組)30例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前影像學(xué)檢查和手術(shù)診斷胰管結(jié)石成立，可合并CP其他并發(fā)癥；(2)符合胰管結(jié)石手術(shù)治療指征，無手術(shù)禁忌證；(3)可包括因病情特殊而擴大聯(lián)合肝臟、脾臟等鄰近臟器切除以及術(shù)中診斷癌變后行淋巴結(jié)清掃。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前病理確診手術(shù)切除區(qū)域內(nèi)組織癌變；(2)術(shù)中補充診斷惡性腫瘤后改行姑息手術(shù)或僅活檢術(shù)。220例患者行術(shù)后病理檢查，確診為胰管結(jié)石合并癌前病變26例(PanINs 23例，MCNs 2例，IPMN 1例)，結(jié)石附近合并惡性腫瘤11例(胰腺癌6例，壺腹周圍癌5例)，其余183例均以慢性炎癥改變?yōu)橹鳌?/p>

二、治療方法

296例患者根據(jù)病情需要行胰腺(部分或全部)切除術(shù)、胰管引流術(shù)或二者相聯(lián)合的手術(shù)方式。切除組包括胰十二指腸切除術(shù)(PD)72例、保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)68例、保留十二指腸的全胰頭切除術(shù)(DPPHTR)11例、胰體尾部切除術(shù)10例以及全胰十二指腸切除術(shù)1例；引流組包括胰管切開取石+胰管-空腸側(cè)側(cè)吻合術(shù)(Partington術(shù))104例；聯(lián)合組包括保留十二指腸的胰頭切除術(shù)(Beger術(shù))14例、Frey術(shù)14例以及胰體尾部切除聯(lián)合Partington術(shù)2例。

三、觀察指標(biāo)

1．臨床特征指標(biāo)：主要包括CP病程、影像學(xué)特征(結(jié)石大小、結(jié)石類型、胰腺是否萎縮、胰頭是否腫大、膽總管是否擴張或受壓、是否合并其他并發(fā)癥)、CP分期、術(shù)前實驗室檢查、術(shù)前體重、胰腺內(nèi)外分泌功能不全表現(xiàn)(ⅢC型糖尿病[1]、脂肪瀉等)。結(jié)石類型分為Ⅰ型(胰頭部胰管結(jié)石為主型)、Ⅱ型(體尾部胰管結(jié)石為主型)、Ⅲ型(結(jié)石位于頭部和體尾部，甚至充滿整個主或副胰管)、Ⅳ型(廣泛分支胰管結(jié)石為主型或廣泛密集的胰腺鈣化)。以結(jié)石長徑和橫徑的均值代表結(jié)石直徑，以直徑四分位數(shù)(P25=7.0 mm，P75=13.0 mm)為界限分為大結(jié)石(直徑≥13.0 mm)、中等結(jié)石(7.0 mm≤直徑<13.0 mm)和小結(jié)石(直徑<7.0 mm)。胰腺明顯萎縮的標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)影像學(xué)測量其胰腺實質(zhì)前后徑，取測量值的上四分位數(shù)(P75=7 mm)為臨界值，即胰腺實質(zhì)厚度<7 mm時定義為胰腺明顯萎縮。CP病程依據(jù)患者住院病歷中反復(fù)腹痛的月數(shù)。CP分期和并發(fā)癥參照CP診治指南(2014版)標(biāo)準(zhǔn)[10]。

2．療效和預(yù)后指標(biāo)：(1)近期療效指標(biāo)包括手術(shù)時間、術(shù)中出血量、術(shù)后住院時間、術(shù)后殘留結(jié)石發(fā)生率、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、并發(fā)癥再手術(shù)、并發(fā)癥相關(guān)死亡、術(shù)后疼痛緩解率；術(shù)后殘留結(jié)石定義為術(shù)后2個月內(nèi)通過影像學(xué)檢查或初次手術(shù)中證實存在主或副胰管結(jié)石殘留，不包括分支胰管的微小結(jié)石和鈣化；術(shù)后疼痛緩解指出院時患者無CP或胰管結(jié)石所引起的腹痛癥狀。(2)遠(yuǎn)期療效指標(biāo)包括術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率、結(jié)石復(fù)發(fā)再手術(shù)率、術(shù)后胰腺內(nèi)外分泌功能狀況、術(shù)后體重恢復(fù)和生活質(zhì)量，術(shù)后無疼痛復(fù)發(fā)的生存期和生存率。術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)指出院后再次出現(xiàn)CP腹痛癥狀，術(shù)后無疼痛復(fù)發(fā)即術(shù)后疼痛長期緩解。生活質(zhì)量采用QOL訪談法從精神狀態(tài)、工作和生活能力恢復(fù)3方面對患者進(jìn)行隨訪并予以良好、一般或差的分級評價。隨訪中所指的術(shù)后長期吸煙或飲酒分別指患者完全恢復(fù)正常飲食后存在連續(xù)3個月以上、平均每天吸煙至少1支或平均每周飲酒至少1次。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、不同手術(shù)方式的3組患者一般臨床特征比較

3組患者中，男性占比以切除組最高，胰腺外分泌功能不全發(fā)生率以引流組最高，3組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，而3組間年齡、體重指數(shù)、CP病程月數(shù)、CP分期、術(shù)前血生化指標(biāo)、體重減輕程度和胰腺內(nèi)分泌功能不全發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

二、不同手術(shù)方式的3組患者影像學(xué)特征比較

296例患者中，切除組和聯(lián)合組均以Ⅰ型胰管結(jié)石為主(80.2%、70.0%)，引流組則以Ⅲ型胰管結(jié)石為主(46.2%)。切除組中等結(jié)石較多(51.8%)，大結(jié)石較少(19.7%)，而引流組中等及大結(jié)石較多(80.8%)，3組間結(jié)石類型及大小的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。胰腺明顯萎縮者以引流組最多(51.0%)，胰頭腫大、膽總管擴張或受壓、合并胰腺及周圍臟器其他并發(fā)癥者均以切除組最多，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表2)。

三、近期療效分析

296例患者中除11例自動出院外，其余285例出院時評估其手術(shù)后疼痛緩解率為99.3%，3組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。與其余2組比較，引流組的手術(shù)時間更短、術(shù)中出血量更少、術(shù)后住院時間更短及術(shù)后總的并發(fā)癥發(fā)生率更低，但術(shù)后殘留結(jié)石發(fā)生率最高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。與聯(lián)合組比較，切除組的手術(shù)時間長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-3.021，P=0.003)，而術(shù)中出血量(Z=-1.820，P=0.069)、術(shù)后住院時間(Z=-0.341，P=0.733)及術(shù)后總的并發(fā)癥發(fā)生率(χ2=0.153，P=0.696)的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。在并發(fā)癥種類方面，引流組的腹腔感染發(fā)生率最低，聯(lián)合組的胰瘺發(fā)生率最高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；而3組間消化道功能障礙、腹腔出血、器官功能衰竭、膽瘺等發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表3)。

表1296例CP合并胰管結(jié)石患者臨床特征比較(例)

臨床特征切除組(162例)引流組(104例)聯(lián)合組(30例)χ2值P值男/女132/3067/3720/1010.5060.005年齡(歲)0.7050.703 <3735297 37～53885116 >5339247體重指數(shù)(kg/m2)0.8100.667 <18.531176 18.5～24.01117923 >24.02081CP病程(月)0.6240.732 <6543412 6～2430195 25～6038247 >6040276CP分期5.8970.052 早期340 進(jìn)展期493617 并發(fā)癥期54268 終末期56385腫瘤標(biāo)志物升高a44(143)18(82)4(20)2.5920.274 白細(xì)胞或中性粒細(xì)胞 升高242595.7140.057血淀粉酶升高452192.3100.315 谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn) 氨酶≥80 IU/L331831.9190.383 總膽紅素≥34 mmol/L21722.8180.244血清白蛋白≤35 g/L141331.1190.581術(shù)前體重減輕≥5 kg251931.0880.564胰腺內(nèi)分泌功能不全553345.0550.080 胰腺外分泌功能不全71629.5170.007

注：a指CA19-9、CA125和CEA 3項中任1項升高，括弧內(nèi)數(shù)字為檢測的總例數(shù)

表2 296例CP合并胰管結(jié)石患者影像學(xué)特征比較

注：a并發(fā)癥包括胰腺囊腫，壓迫十二指腸、門靜脈或脾靜脈及胰源性門脈高壓癥，疑似癌腫病灶等

四、遠(yuǎn)期療效分析

隨訪至2017年12月1日，失訪55例，隨訪241例(81.4%)，其中存活213例，死亡28例。死亡原因為手術(shù)并發(fā)癥相關(guān)死亡7例，因患其他部位腫瘤、意外猝死等原因死亡8例，胰管結(jié)石并發(fā)癌變死亡13例，其中手術(shù)確診癌變的死亡9例，術(shù)后遲發(fā)性癌變的死亡4例，該4例中引流組2例、聯(lián)合組1例、切除組1例(合并胰腺黏液性囊腺瘤)。

存活的213例患者中1例并發(fā)十二指腸乳頭癌肝轉(zhuǎn)移，故對其余212例存活且無并發(fā)癌變的胰管結(jié)石患者進(jìn)行預(yù)后分析。212例的中位隨訪時間為28個月(1～115個月)，隨訪60個月以上者占22.6%。3組間術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)率、胰管結(jié)石復(fù)發(fā)再手術(shù)率、術(shù)后胰腺功能恢復(fù)、體重增加及生活質(zhì)量情況的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表4)。

五、影響胰管結(jié)石術(shù)后無疼痛復(fù)發(fā)生存期的因素分析

212例患者術(shù)后1、3、5年的無疼痛復(fù)發(fā)生存率分別為89.0%、79.2%和68.9%(圖1)。CP病程≥5年、術(shù)后長期飲酒是影響術(shù)后無疼痛復(fù)發(fā)生存期的危險因素，但手術(shù)方式不影響無疼痛復(fù)發(fā)的生存期(表5)。

logistic多因素分析結(jié)果顯示CP病程≥5年(HR=2.113，95%CI1.160～3.848，P=0.014)、術(shù)后長期飲酒(HR=1.971，95%CI1.073～3.620，P=0.029)均是影響胰管結(jié)石術(shù)后無疼痛復(fù)發(fā)生存期的獨立危險因素。

討 論

盡管目前胰管結(jié)石可采取體外震波碎石或內(nèi)鏡等微創(chuàng)的治療方法，但手術(shù)仍然是治療胰管結(jié)石的重要手段，尤其對于主胰管狹窄、合并胰腺及周圍臟器并發(fā)癥、可疑癌變以及其他治療手段失敗的胰管結(jié)石患者，因此外科治療CP合并胰管結(jié)石應(yīng)該注重手術(shù)策略的個體化[17-18]。CP的手術(shù)治療分為減壓引流術(shù)、胰腺部分切除術(shù)、全胰切除術(shù)[19-24]。2017年CP國際共識指南工作組制定的CP疼痛指南[7]中推薦，外科手術(shù)治療可根據(jù)胰腺形態(tài)學(xué)改變和既往疼痛處理情況，選擇行胰腺(部分)切除術(shù)、胰管減壓引流術(shù)或二者相聯(lián)合的手術(shù)方式來緩解疼痛。外科手術(shù)治療遠(yuǎn)期療效存在變數(shù)，但有報道治療成功率可高達(dá)80%，而全胰切除術(shù)作為治療CP的新興術(shù)式具有一定前景但還需更多的臨床研究證實。此外，日本的一項研究發(fā)現(xiàn)，接受手術(shù)治療的CP患者胰腺癌發(fā)生率顯著降低[25]。筆者[26]同期對胰管結(jié)石周圍并發(fā)惡性腫瘤患者與無癌變的胰管結(jié)石患者進(jìn)行回顧性病例對照研究，結(jié)果顯示腫瘤標(biāo)志物CA19-9、CA125或CEA中至少一項升高、胰腺實質(zhì)明顯萎縮和膽總管擴張或受壓可能是胰管結(jié)石并發(fā)癌變的高危信號，具備這些臨床特征的胰管結(jié)石患者更建議早期手術(shù)干預(yù)。

表3 296例CP合并胰管結(jié)石患者術(shù)后近期療效指標(biāo)比較

注：a術(shù)后疼痛緩解率因11例自動出院，以總數(shù)285例計算

表4存活且無癌變的212例CP合并胰管結(jié)石患者術(shù)后遠(yuǎn)期療效指標(biāo)比較(例)

預(yù)后指標(biāo)切除組(127例)引流組(66例)聯(lián)合組(19例)χ2值P值術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)261740.7700.694術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)再手術(shù)2425.3290.061術(shù)后胰腺內(nèi)分泌功能0.1540.926 改善1062 穩(wěn)定1045114 下降1393術(shù)后胰腺外分泌功能0.1110.946 改善1782 穩(wěn)定1075617 下降320術(shù)后體重情況0.1560.925 增加924613 穩(wěn)定26165 下降941術(shù)后生活質(zhì)量1.6580.437 良好1065618 一般1771 差430

圖1 胰管結(jié)石術(shù)后無疼痛復(fù)發(fā)患者的生存曲線

臨床因素例數(shù)生存期[月,均數(shù)(范圍)]χ2值P值性別0.0170.897 男16585.2(77.1～93.4) 女4767.8(58.3～77.3)年齡(歲)0.2870.866 <375285.9(73.5～98.4) 37～5311681.9(71.5～92.3) >534486.0(72.3～99.6)體重指數(shù)(kg/m2)0.6380.727 <18.53680.4(61.9～98.8) 18.5～24.015286.4(78.3～94.6) >24.02456.5(43.8～69.2)CP病程(年)9.7390.002 <515488.8(81.4～96.2) ≥55868.1(52.4～83.9)CP分期3.2190.359 早期631.0(20.2～41.8) 進(jìn)展期7486.3(75.8～96.7) 并發(fā)癥期6580.4(67.2～93.5) 終末期6784.3(72.5～96.2)胰腺內(nèi)分泌功能不全0.0280.867 否14784.3(75.6～93.1) 是6584.3(72.4～96.1)結(jié)石分型3.0300.387 Ⅰ型14788.6(80.2～97.0) Ⅱ型970.2(41.2～99.3) Ⅲ型4877.3(61.5～93.1) Ⅳ型848.7(27.5～70.0)胰腺明顯萎縮0.2530.615 否13484.5(75.3～93.6) 是7883.1(71.8～94.5)手術(shù)方式0.3200.852 切除術(shù)12783.3(74.0～92.7) 引流術(shù)6682.7(70.0～95.4) 聯(lián)合術(shù)1985.6(67.2～104.0)術(shù)后長期吸煙1.7600.185 否14679.2(70.6～87.9) 是6691.0(79.2～102.8)術(shù)后長期飲酒8.4810.004 否17387.3(79.9～94.8) 是3967.7(52.1～83.2)

本研究3組手術(shù)病例的臨床特征各具特點，手術(shù)策略主要根據(jù)其特征的不同而采取個體化原則。首先，手術(shù)方式的選擇與結(jié)石的分布類型有關(guān)，65.7%(130/198)的Ⅰ型胰管結(jié)石患者行胰腺切除術(shù)，64.9%(48/74)的Ⅲ型患者行胰管引流術(shù)；Ⅱ型和Ⅳ型患者主要采取胰腺切除術(shù)或胰管引流術(shù)。其次，手術(shù)方式的選擇還與結(jié)石大小有關(guān)，一般情況下主胰管結(jié)石越大，胰管梗阻擴張越明顯，更便于行胰管引流術(shù)。另外，術(shù)式的選擇還與胰腺及周圍臟器形態(tài)改變有關(guān)，合并胰頭腫大、膽總管擴張或受壓以及合并胰腺及周圍臟器并發(fā)癥時往往采取切除術(shù)。此外，胰管結(jié)石是否合并癌變及癌前病變也是手術(shù)決策的重要依據(jù)，合并癌變或癌前病變者均應(yīng)首選胰腺切除術(shù)。胰腺明顯萎縮者過去常采取胰管引流術(shù)，但胰腺明顯萎縮可能是胰管結(jié)石并發(fā)癌變的高危信號，需綜合其他臨床因素進(jìn)行癌變評估后再謹(jǐn)慎選擇行胰管引流術(shù)。從過去10年術(shù)式選擇中，筆者的經(jīng)驗是Ⅰ型胰管結(jié)石以采取胰腺切除術(shù)為主，尤其對合并胰頭腫大或合并胰腺及周圍臟器并發(fā)癥者更適合采取切除術(shù)；Ⅲ型胰管結(jié)石且結(jié)石相對較大、胰管明顯擴張者往往采取胰管引流術(shù)式，若合并胰腺明顯萎縮者、且出現(xiàn)腫瘤標(biāo)志物升高或合并膽總管受壓或擴張等危險信號時，更建議行胰腺組織部分切除術(shù)或聯(lián)合術(shù)式，并對胰頭組織進(jìn)行快速冷凍病理檢查，術(shù)中盡量取盡主胰管結(jié)石，從而避免因行引流術(shù)而可能漏診癌變。Ⅱ、Ⅳ型胰管結(jié)石則靈活選擇胰腺切除術(shù)或胰管引流術(shù)。

在外科療效方面，兩項RCT研究[27-28]對內(nèi)鏡與手術(shù)治療以控制CP疼痛的療效進(jìn)行了對比，結(jié)果顯示手術(shù)治療的疼痛緩解更加有效持久、治療成功率更高、手術(shù)(或內(nèi)鏡)取石的次數(shù)更少、生活質(zhì)量更高。手術(shù)并不增加住院期間并發(fā)癥發(fā)生率和病死率，在胰腺功能保護(hù)方面與內(nèi)鏡治療無明顯差異，且無梗阻復(fù)發(fā)。相反有大約一半(47%)的首選內(nèi)鏡治療的患者后續(xù)治療被迫轉(zhuǎn)為外科手術(shù)治療，療效降低[15]。動物實驗研究[25]證實，胰管梗阻的外科引流顯著改善了CP組織學(xué)分級和外分泌功能；臨床研究證實，胰膽管引流術(shù)延遲了功能性損傷，阻止了胰腺炎的進(jìn)展，表明通過外科引流或切除炎癥胰腺組織不但緩解胰腺炎癥，且可以預(yù)防胰腺損傷，進(jìn)而減緩胰腺癌的進(jìn)展。本研究顯示，外科治療胰管結(jié)石及緩解疼痛方面安全有效，總體術(shù)后疼痛緩解明顯，長期隨訪后發(fā)現(xiàn)疼痛復(fù)發(fā)的患者大都也可采取非手術(shù)治療緩解癥狀，再手術(shù)率低。胰腺切除術(shù)、胰管引流術(shù)和聯(lián)合手術(shù)之間相比，疼痛緩解率、遠(yuǎn)期療效和預(yù)后基本一致；胰腺切除術(shù)的優(yōu)勢更多體現(xiàn)在能夠切除部分胰腺組織，解除胰管狹窄，既可緩解疼痛，又能早期預(yù)防胰頭部位反復(fù)炎癥刺激后癌變的發(fā)生。胰管引流術(shù)相對簡單，近期療效方面優(yōu)勢明顯，但殘留結(jié)石發(fā)生率較高，理論上發(fā)生二次手術(shù)和術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)的概率相對更大，也提示在選擇行胰管引流術(shù)時盡可能做到取盡主胰管結(jié)石，必要時術(shù)中在超聲引導(dǎo)下取石。聯(lián)合手術(shù)的優(yōu)勢在于既能切除胰頭相對炎癥嚴(yán)重的胰腺組織，同時又便于取凈胰體尾部的結(jié)石，對于合并胰頭部主胰管狹窄或其他形態(tài)改變的Ⅲ型胰管結(jié)石尤其適用，且術(shù)后生存質(zhì)量明顯提高。本研究結(jié)果顯示，術(shù)前CP病程≥5年、術(shù)后長期飲酒是影響胰管結(jié)石術(shù)后疼痛復(fù)發(fā)的獨立危險因素，因此術(shù)后健康指導(dǎo)和隨訪中應(yīng)該加強對戒煙戒酒的宣教和督促，尤其是CP病程較長的患者應(yīng)更加注意。

利益沖突所有作者聲明不存在利益沖突