基于數據挖掘探討吳良村教授治療原發性肝細胞癌的用藥規律

馮冠阮善明郭凱波沈鳳飛沈敏鶴

1.浙江中醫藥大學第一臨床醫學院 杭州 310053 2.浙江省中醫院

原發性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一。原發性肝癌又分肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、膽管細胞癌和混合型肝癌，HCC占原發性肝癌的90%。在中國主要是乙肝病毒（hepatitis B virus，HBV）導致的，其死亡率位居第三，僅次于肺癌、胃癌[1]，術后五年復發率高達70%[2]。目前，尚無特效手段可以完全根治HCC，手術和化療仍是提高肝細胞癌患者生存率的有效手段，但手術局限性、化療不耐受、復發率和轉移率高嚴重影響患者預后[3]。

中醫藥在防治PHC的治療上有著獨特的優勢，研究表明，中醫藥可以影響肝癌干細胞而達到防治PHC目的[4]。在HCC的中醫治療中，吳良村教授通過對經典的學習和領悟，結合幾十年臨床經驗，在HCC治療上有著深刻的見解。吳良村教授重視益氣養陰扶正祛邪的學術思想，提出肝癌為患，氣陰兩虛為本，濕熱瘀毒為標，虛實夾雜。本研究從吳良村教授在浙江省中醫院門診患者中篩選出80例肝細胞癌患者，予中藥治療并評估療效，同時對收集的160份醫案藥物的使用頻數、性味、歸經等進行描述性分析和高頻藥物聚類分析，總結吳良村教授治療HCC的用藥規律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 納入2014年1月1日至2017年1月1日吳良村教授門診80例HCC患者，共計160診次。男性65例，130診次，年齡35～89歲，平均（57.4±12.2）歲，女性 35 例，70 診次，年齡 33～73 歲，平均（55.4±10.3）歲。

1.2 納入標準 ①2014年1月1日至2017年1月1日期間連續就診達1個月以上的患者；②符合診斷標準者；③經術后病理或穿刺活檢確診為肝細胞癌。

1.3 排除標準 ①膽管細胞癌或混合型肝癌；②肝良性腫瘤或轉移性肝癌；③除肝細胞癌外，伴有其他原發性腫瘤；④就診期間不能堅持服用中藥者；⑤主訴、現病史、證候診斷、方藥記錄不完整的回顧性病例。

1.4 數據錄入和預處理 利用EXCEL數據表收集、錄入患者資料，包括患者姓名、性別、年齡、就診時間、處方藥物、用藥劑量等，并將160份處方中出現的藥物名稱按新世紀第二版《中藥學》[5]進行規范化化處理，如黑順片改為附子，米仁改成薏苡仁，山甲片改成穿山甲。

1.5 數據庫建立 建立臨床方劑基礎數據庫，其中包括處方編號、姓名、性別、年齡、處方藥物5個列變量，共獲得有效數據3321條，將150種中藥建立4個子數據庫，即藥性數據庫、藥味數據庫、歸經數據庫和功效歸類數據庫。另建1個聚類分析數據庫，將頻數≥20的33種中藥定義為列變量，用各自代碼表示，160份處方作為樣本，若該處方中出現該中藥則錄入為1，如無則錄入0。

1.6 統計學分析 采用SPSS 22.0統計分析軟件進行數據處理，藥物累計頻數、藥物性味、藥物歸經及功效采用描述性分析，并對頻率最高的33種藥物進行系統聚類分析。

2 結果

2.1 藥物頻數分析 見表1。2014年1月1日至2017年1月1日期間，80例HCC患者160診次中，共計150種藥物，累積用藥2681次。其中，用藥次數最多為枸杞子，共123次，頻率1（單味藥用藥次數/總體用藥次數）為4.59%，頻率2（單味藥用藥次數/醫案數）為76.88%，次數最少者為月季花、款冬花等28種，僅用1次，頻率1為0.04%，頻率2為0.63%。

2.2 藥物性味頻數分析 見表2。將所得的150種藥物進行藥性和藥味的頻數分析，共獲得藥性有效數據2681個，其中藥性頻數最多為平性藥物，共928次，占藥性比例34.61%。共獲得藥味有效數據4079個，其中藥味頻數最多為甘味，共1770次，占藥味比例43.39%。

表1 吳良村教授治療HCC高頻藥物使用頻率情況（頻次≥78）

2.3 藥物分類和歸經頻數分析 見表3。將所得的150種藥物進行藥物歸經和功效歸類分析，藥物歸經的有效數據共7588次，排行前5位的高頻藥物歸經類型依次為足陽明胃經（1377次，18.14%）、手太陰肺經（1155次，15.22%）、足厥陰肝經（1093次，14.40%）、足太陰脾經（1060次，13.97%）、足少陰腎經（863次，11.37%）。藥物功效歸類的有效數據共2681次，排行前5位的功效歸類依次是補虛藥（889次，33.16%）、清熱藥（770次，28.72%）、利水滲濕藥（245次，9.14%）、理氣藥（208次，7.76%）、消食藥（175次，6.53%）。

表2 吳良村教授治療HCC藥性、藥味頻數

表3 吳良村教授治療HCC藥物分類和歸經頻數

2.4 系統聚類分析 見圖1。本研究選擇組間鏈接法（Between-groups Linkage），距離測量選擇平方Euclidean，輸出樹形圖格式，結合臨床進行用藥分類，并對其進行分析和總結，將用藥頻次≥20的33種藥物通過系統聚類方法分析，共分14類。

3 分析與討論

3.1 用藥頻數分析 從吳良村教授治療HCC總體用藥頻數和頻率表分析，共用藥150種，累計用藥頻數2681次，其中用藥次數最多的是枸杞子，共123次。《本草經疏》言：枸杞子，潤而滋補，兼能退熱，而專于補腎、潤肺、生津、益氣，為肝腎真陰不足、勞乏內熱補益之要藥。[6]枸杞子乃枸杞的成熟果實，性味甘平，地骨皮為其根皮，性味甘寒，地骨皮長于退熱除蒸，枸杞子長于滋補肝腎，兼以退熱，補而不滋膩，瀉而不峻猛。

圖1 使用平均連接的吳良村教授治療HCC的用藥聚類結果樹狀圖（組間）重新調整的距離撘集結合

結合處方用藥，吳良村教授用藥頻次最高的10種中藥為枸杞子、北沙參、甘草、茯苓、青蒿、黃芩、雞內金、石斛、麥冬、白芍，即為一貫煎加減。可見吳良村教授治療HCC患者以一貫煎為主方，輔以益氣健脾、清熱利濕、解毒抗癌、消食和中之品。一貫煎出自《續名醫類案》，由生地黃、枸杞子、當歸、北沙參、麥冬、川楝子六藥組合而成，補中有疏，使得滋陰而不滋膩，疏肝而不傷陰，主治陰虛肝郁證[7]。現代研究表明，一貫煎可通過作用HCC相關通路的TP53、NF-κB、STAT1、ERK1/2、MMP2 等 78 個位點發揮治療的作用[8]。

3.2 藥物性味、歸經頻數分析 研究結果顯示，從藥性分析150種藥物頻數最多的為平性藥物，共928次，占藥性比例為34.61%，其次是寒性藥物，共725次，占27.04%。若將大寒、寒、微寒、涼歸為寒一類，微溫、溫、熱、大熱歸為溫一類，寒性藥物明顯多于溫性藥（3.44：1）。反應吳良村教授治療HCCh患者時用藥喜平偏寒，注重肝體陰而用陽，順應肝之質柔，宜滋補陰血、疏解肝氣，達陰平陽秘。

從藥味分析，結果顯示藥味頻數最多的是甘味，其次是苦味和辛味。甘者，能補、能和、能緩，吳良村教授治療HCC常用枸杞子、北沙參、石斛、麥冬、白芍、五味子等滋補肝陰，甘草、茯苓、雞內金、山藥等健脾和胃；苦者，能泄、能燥、能堅，吳良村教授喜用青蒿、黃芩、三葉青、蛇舌草、龍葵、蛇莓等清熱燥濕解毒；辛者，能散、能行，吳良村教授多用柴胡、佛手、木香、郁金等疏肝解郁，神曲、萊菔子等健胃消食。

從藥物歸經分析，其中歸經以胃、脾、肺、肝、腎為主。吳良村教授治療HCC常用的枸杞子、生地、白芍歸屬于肝、腎二經，北沙參、麥冬歸屬于肺、胃經，甘草、茯苓、山藥歸屬于脾經。《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾。”脾主運化，胃主受納和腐熟水谷，脾胃乃后天之本，脾胃健運，則肝有所藏。肺主肅降，肝主生發，肝升肺降，則氣機調暢。腎藏精，肝藏血，肝腎同源，則精血互化。故吳良村教授的用藥歸經多與胃經、脾經、肺經、肝經、腎經關系密切。

3.3 藥物功效歸類分析 將150種中藥按《中藥學》第2版教材分為解表藥、清熱藥、瀉下藥、祛風濕藥等15類，其中，累積頻數最高的是補虛藥，共889頻次，其次是清熱藥、利水滲濕藥、理氣藥。可見吳良村教授治療HCC患者以補益法為主，輔以清熱燥濕解毒、利水消腫、疏肝理氣之法。

3.3.1 補虛藥 補虛藥中分補陽、補陰、補氣、補血四類，以補陰藥最多，占補虛藥51.63%，補氣藥其次，占補虛藥34.76%。吳良村教授[9]認為HCC屬本虛標實，臟腑氣血不足為本，氣滯、血瘀、痰凝、濕濁、濕熱、火郁、熱毒等互結為標，日久而成積聚結塊，導致肝積。臨床多見肝腎陰虛證、肝郁脾虛證，吳良村教授常用枸杞子、石斛等滋補肝腎，甘草、白術、太子參等益氣健脾。

3.3.2 清熱藥 現代研究表明，青蒿[10]、黃芩[11]、三葉青[12]等清熱藥具有抗腫瘤作用，吳良村教授認為扶正之中加以祛邪之藥可以提高療效，邪去則正安。但該類藥物多數苦寒，傷及脾胃，故常炒用或配伍涵養脾胃之藥。

3.3.3 利水滲濕藥 濕熱郁結，日久夾瘀，HCC多為濕熱瘀血互結，濕性粘滯，濕濁不去，則熱瘀不化，故臨床配用利水滲濕藥，吳良村教授常用茯苓、米仁、車前子、金錢草，而茯苓、米仁兼健脾化濕濁。

3.4 藥物聚類分析 頻次≥20的33種藥物聚類后分為14類。第1類包含6種中藥，枸杞子、北沙參、麥冬、白芍、甘草、五味子，此六味為一貫煎加減而成。枸杞子滋陰柔肝，北沙參、麥冬滋養肺胃，意在佐金平木、扶土抑木，芍藥、甘草柔肝緩急，五味子酸甘化陰，上六味配合吳良村教授常用的八月札、佛手、柴胡、綠梅花等舒肝理氣之品，使得肝陰充足、肝氣條達。第2類包含4種中藥，分別為麥芽、七葉一枝花、酸棗仁、大棗，酸棗仁養肝血、安心神，重樓解毒抗癌，麥芽、大棗健脾和胃，養胃與抗癌并用，扶正與祛邪并用。第3類包含3種中藥，分別為龍葵、車前子、蛇莓，龍葵、蛇莓均為清熱解毒之品，抗癌效果佳，加之車前子清熱利濕，使濕熱邪毒從下焦走。第4類包含3種中藥，分別為生地、知母、石斛，均為滋陰清熱之品，三味藥均入腎經，滋水涵木，滋腎陰以養肝陰[13]。第5～11類各為常見藥對，為吳良村教授治療HCC的常用配伍。青蒿、黃芩苦寒清熱，辛香散邪，共清少陽濕熱；茯苓、山藥健脾止瀉，善治肝郁脾虛之泄瀉；太子參、白術益氣健脾，四君子湯之要藥，培土抑木；綠梅花、柴胡均入肝經，疏肝和胃，氣機調暢，情志調達；雞內金、八月札疏肝理氣、健胃消食，痰氣共消；黃連燥濕厚腸，配葛根輕揚升發，升清而止瀉；金錢草、金銀花性味甘寒，清熱而不傷陰，二金合用，濕熱腫毒并消。第12～14類為單藥，分別為佛手、三葉青、白花蛇舌草，乃吳良村教授治療HCC的經驗用藥。

4 總結與展望

本研究基于臨床實踐，開展對于吳良村教授治療原發性肝細胞癌的用藥規律研究，獲得了新知識，開闊了新視野，有利于提高中醫藥治療HCC的臨床療效。通過對各類數據表和聚類分析結果發現，吳良村教授治療HCC喜用藥物味甘、苦，性平、寒，藥物多入胃、脾二經，常用藥類為補虛和清熱藥。在遣方組藥上以一貫煎加減為主方，隨證輔以益氣健脾（太子參、白術等）、清利濕熱（青蒿、黃芩等）、解毒抗癌（三葉青、重樓等）和消食和中（雞內金、麥芽等）之品。但由于醫案資料有限，且多數醫案只有西醫的診斷，鮮有對患者的證型描述或所描述的證型與實際不符，其結果應會有所偏差。因此筆者設想不同證型的患者在治療上可能會存在差異，從而產生不同的結果。本研究結果有待進一步制定更加嚴格的納入標準，并接受更加嚴謹可靠的文案資料，以期對中醫藥治療HCC具有更加具體的指導意義。