黃芪失笑散對介入術后ACS患者血管內皮功能及炎癥因子的影響研究

魏麗萍方曉江劉昭楊青

1.杭州市中醫院 杭州 310007 2.浙江中醫藥大學

隨著社會發展及生活方式的轉變，冠心病在我國發病率逐年升高。急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是臨床常見的冠心病危急重癥，是心血管疾病患者死亡的主要原因。目前經皮冠脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是治療ACS的最有效手段，但仍存在圍手術期心肌損傷、支架內再狹窄等問題，影響了患者的預后。目前研究認為血管內皮損傷、炎性因子增高及血小板活化是介入術后不良事件的重要危險因素[1]。而中醫藥在圍手術期心肌保護及再狹窄預防中的作用得到越來越多的關注和重視。多項關于中醫證型、證候要素的研究表明，氣虛血瘀是PCI術后患者的基本病機，故其治療應以益氣活血為主[2-5]。筆者在長期的臨床實踐中應用益氣活血之黃芪失笑散治療冠心病患者，可有效緩解胸悶、胸痛等心肌缺血癥狀。本研究通過隨機對照方法，進一步明確黃芪失笑散對介入術后ACS患者的療效，并探討其作用機制。

1 資料和方法

1.1 臨床資料 選取2016年1月至2018年1月杭州市中醫院心內科住院的ACS患者60例。所有患者均符合ACS診斷，包括不穩定型心絞痛（unstable angina，UAP）、急性非ST段抬高型心肌梗死、急性ST段抬高型心肌梗死，并成功行PCI治療，術后無明顯殘余狹窄，遠端血流達到心肌梗塞溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）3 級，辨證均為氣虛血瘀證型，均自愿參加本研究并簽署知情同意書。排除標準：（1）未行PCI或PCI治療未成功的ACS患者；（2）合并嚴重肝、腎、造血、神經系統等疾病及精神病、惡性腫瘤的患者；（3）拒絕簽署知情同意書者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）參加其它研究者及PCI后需持續機械輔助治療的患者。所納入60例患者按隨機數字表法分為觀察組及對照組，每組各30例。觀察組男19例、女11例；年齡40～75歲，平均（54.5±4.3）歲；冠心病病程 1～9 年，平均（6.2±1.0）年；其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者16例、UAP患者14例。對照組男17例、女13例；年齡 46～74 歲，平均（55.2±4.4）歲；冠心病病程 1～10年，平均（6.2±1.3）年；其中 AMI患者 17例、UAP 患者13例。兩組患者在年齡、性別、病程、合并疾病及不良生活習慣（吸煙、飲酒）等方面比較無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 UAP西醫診斷標準參照2007年《不穩定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死診斷與治療指南》[6]。AMI西醫診斷標準參照2012年歐洲心臟病學會大會上公布的第3版更新的心肌梗死全球統一定義[7]。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》制定[8]。氣虛血瘀證見：胸痛胸悶、心悸氣短、神倦乏力、面色紫暗、舌淡紫、脈弱而澀。證候診斷時，具有胸痛、胸悶主證之一，具有2項其他癥狀及舌脈支持者，即可診斷。

1.3 方法

1.3.1 研究藥物 黃芪失笑散顆粒劑為江陰天江藥業有限公司產品，內含黃芪20g、蒲黃15g、五靈脂15g。

1.3.2 治療方法 兩組患者均行PCI治療。術后24h開始，對照組患者行標準化藥物治療：阿司匹林腸溶片、氯吡格雷片、瑞舒伐他汀或阿托伐他汀，酌情應用硝酸酯類藥物、β-受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑、低分子肝素等藥物，對合并的基礎疾病如高血壓、糖尿病等予以常規治療。觀察組在上述標準化藥物治療基礎上，加服黃芪失笑散，1日1劑，分兩次服用。兩組均連續治療3個月。

1.4 觀察指標

1.4.1 中醫證候積分 中醫證候積分參照《冠心病心絞痛（氣虛血瘀證）癥狀療效評分量表》[9]中的相關評分標準進行統計，比較兩組患者治療前后的中醫癥候積分。

1.4.2 臨床癥狀 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]。顯效：臨床癥狀完全緩解甚至消失，治療后證候積分減少＞70%；有效：臨床癥狀基本消失，治療后證候積分減少＞30%但≤70%；無效：臨床癥狀未見明顯改善，甚至有所加重，治療后證候積分減少≤30%。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.4.3 內皮功能指標及炎癥指標測定 兩組患者均于治療前及治療3個月后晨起抽取靜脈血5mL，常規分離血清并于低溫環境下保存待用。所有血清標本均于我院中心實驗室檢測，以硝酸還原酶法測定血清一氧化氮（nitric oxide,NO）水平，放免法測定血漿內皮素-1（endo thelin-1,ET-1）水平，酶聯免疫法測定高敏C反應蛋白（high sensitivity-C reactive protein,hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α,TNF-α）水平。

1.5 統計學分析 應用SPSS 19.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以±s表示，組內比較要用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效及中醫證候積分比較 治療3個月后，觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。治療前兩組患者中醫證候積分差異無統計學意義（P＞0.05），治療后兩組中醫證候積分均減低，與本組治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后觀察組中醫證候積分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表1 兩組臨床療效比較（例）

表2 兩組治療前后中醫證候積分比較（分）

2.2 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較 兩組患者治療前ET-1和NO水平差異無統計學意義（P＞0.05），治療后ET-1水平均較治療前下降，NO水平則較治療前上升，與同組治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組間比較，觀察組ET-1水平低于對照組，而NO水平高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表 3。

2.3 兩組患者治療前后炎癥因子指標比較 兩組患者治療前hs-CRP及TNF-α水平差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后hs-CRP及TNF-α水平均較治療前下降，與同組治療前比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）；治療后兩組間比較，觀察組hs-CRP及TNF-α水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后血管內皮功能指標比較

表4 兩組患者治療前后炎癥因子水平比較

3 討論

ACS是以冠狀動脈不穩定性斑塊破潰，繼發完全或不完全閉塞性血栓形成為病理基礎，以急性心肌缺血為共同特征的一組臨床綜合征，是心血管疾病患者死亡的主要原因，極大地危害人民群眾的健康及生命安全。PCI治療能夠開通閉塞的血管，挽救頻臨死亡的心肌，從而大大降低患者的病死率，改善患者的預后，已成為ACS治療中里程碑式的進展。然而，PCI治療同時可誘發、加重冠狀動脈炎癥，對血管內皮增生、再狹窄有一定的促進作用，同時還有可能導致斑塊破裂、內皮損傷，引起血栓產生[10]。Toutouzas等[11]研究認為PCI治療能觸發炎癥反應，導致上述并發癥的發生。研究證實，在血管內皮機械損傷后的初期，抑制血管內皮的增殖，可降低PCI術后再狹窄發生率[12-13]。因此，對PCI術后的ACS患者給予有效的抗血栓、抗炎及保護內皮功能治療對改善患者預后有重要意義[14-16]。中醫藥因其多靶點、多環節綜合作用的優勢，在PCI術后患者的治療中日益得到重視。

祖國醫學無“冠心病”及“ACS”之病名，根據文獻記載，可將其歸為“胸痹心痛”“真心痛”的范疇。《靈樞·五邪》曰：“邪在心，則病心痛。”《靈樞·厥病》曰：“真心痛，手足青至節，心痛甚，旦發夕死，夕發旦死。”其病位在心，“不通則痛，不榮則痛”，故其病機為血脈不通、心失所養。導致血脈不通的原因以氣虛血瘀最為常見，而PCI治療其手術損傷及對血管的刺激可進一步加重氣虛血瘀，故益氣活血為治療ACS患者PCI術后的主要治則。多項研究表明益氣活血中藥可減少心絞痛發作，提高患者生活質量，并明顯減少PCI術后心血管不良事件的發生率，改善患者的長期預后[17-19]。

黃芪失笑散組方由大劑量黃芪加失笑散組成，其中黃芪為補氣藥之最，味甘性溫，入脾肺經，補氣升陽，有“氣中血藥”之稱，蒲黃、五靈脂活血化瘀，三藥協同，共奏益氣活血化瘀之效。藥理學研究表明，黃芪具有強心、擴血管、抗自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率、改善細胞鈣平衡和能量代謝的作用，對心肌缺血和缺血/再灌注損傷均具有明確的治療作用[20]。劉亞靜等[21]研究發現黃芪總苷氯化鈉注射液治療冠心病療效確切，能夠有效降低患者血脂和炎性因子水平。失笑散來源為宋代《太平惠民和劑局方》[22]，由蒲黃和五靈脂組成，具有活血祛瘀、散結止痛的功效。現代藥理學研究發現失笑散具有抗血小板、增加冠脈血流及抗心肌缺氧的作用[23]。本課題組前期研究發現，黃芪失笑散有抗動脈硬化、保護血管內皮及抑制細胞凋亡的作用[24-26]。本研究顯示，黃芪失笑散聯合西藥治療可明顯改善患者臨床癥狀，同時可以改善內皮功能，降低炎癥因子水平。

綜上所述，黃芪失笑散可改善ACS患者PCI術后臨床癥狀，無明顯不良反應，其機制可能與改善血管內皮功能及抑制炎癥因子釋放有關，但對冠脈再狹窄及心臟不良事件發生率的影響還需要進一步深入研究。