秦息痛片聯合傳統抗風濕藥治療早期活動性類風濕關節炎臨床研究*

倪丹紅，劉 丹，呂琴琴，段海潔，孫鐘慧，陳慶平，張俊莉，劉立平

西安市第五醫院 (西安 710082)

類風濕關節炎(Rheumatoid arthtitis，RA)是一種以慢性、進行性關節病變為主要改變的全身性自身免疫病，在我國患病率為0.2%～0.37%。其發病機制為因自身免疫失衡引起的關節炎，包括滑膜炎、關節腔積液和骨破壞等。傳統抗風濕病藥物(DMARDs)對RA患者的滑膜炎控制，病情緩解有一定的效果，但常見引起肝功能損害以及胃腸道不適等癥狀，患者的依從性不佳。我國中醫治療風濕病具有明顯的優勢和傳統價值，中藥青風藤具有通經絡、祛風濕之功效，秦息痛片(批準文號:陜藥制字Z20150006)為我院以青風藤為主組方制成的院內制劑，前期已有臨床研究報道了其療效與安全性，本研究進一步探討秦息痛片聯合傳統DMARDs治療早期活動性RA患者的療效與安全性，擬為RA患者找到一種新的安全、有效的中醫藥物治療的聯合方案。

對象與方法

1 研究對象 本研究的試驗對象均為西安市第五醫院2016年1月至2017年6月風濕科收治的門診或住院的RA患者。本研究按計劃共入組196例受試者，其中治療組116例，對照組80例。遵循研究方案分析共154例病例完成，治療組88例，對照組66例。在12個月的治療過程中，有42例受試者提前停止研究，其中治療組28例(24.1%)，對照組有14例(17.5%)，提前停止研究的原因主要是失訪。納入的受試者疾病均處于早期活動期，病情處于中至重度的活動程度，治療組和對照組治療前在性別、年齡、病程及晨僵、關節腫痛數、壓痛數等疾病狀態差異無統計學意義，具有可比性。

2 治療方法 患者被隨機分配到對照組或治療組。①對照組：甲氨蝶呤(MTX)+柳氮磺吡啶(SASP)或羥氯喹(HCQ)；②治療組：在對照組的基礎上，加用秦息痛片+MTX+SASP或HCQ。DMARDs給藥方案：MTX 7.5～15 mg/周 口服，SASP 1～2 g/d 口服，HCQ 0.2～0.4 g/d 口服。所有的患者服用MTX后1～2 d口服葉酸片5～10 mg/周。關節腫脹痛的患者可以給予NSAIDs及小劑量的糖皮質激素控制疼痛。合并有其他疾病的患者給予對癥治療。秦息痛片給藥方案：1.44～3.6 g/d 口服。

3 評價指標 治療前及治療第1，3，6，12個月對下列指標進行評估：①癥狀和體征：晨僵時間、壓痛關節數(TJC28)、腫脹關節數(SJC28)、健康問卷調查(HAQ)、患者疼痛的視覺模擬量表(VAS評分)、患者對疾病的總體評價(GH)、醫師總體評估VAS;②輔助檢查：C反應蛋白(CRP)、血沉(ESR)、血、尿常規、肝腎功能。

疾病療效判定標準：采用美國風濕病學會所制定的標準ACR20、ACR70作為主要的療效指標[2]，ACR20定義為患者壓痛及腫脹關節數有20%的改善同時以下5項指標中至少有3項有20%的改善：患者的疼痛評估、HAQ、醫生評價、患者評價、血沉或C反應蛋白。ACR70采用相同標準定義為70%的提高。

4 不良反應 觀察觀察并記錄患者在隨訪期內出現的不良反應，根據藥品不良反應/事件關聯性評價表來判斷與服用藥物的相關性。根據不良反應嚴重程度，予以相應對癥治療與處理。不良反應與藥物的關系分為肯定，很可能，可能，可能無關，待評價，無法評價6種。因不良反應而導致對觀察藥物的處理分為繼續、減量、停藥以及暫停后恢復治療等幾種情況。

5 統計學方法 應用SPSS 23.0統計學軟件進行統計學分析，意向性分析(ITT)為主要的統計分析方法，同時也提供遵循研究方案分析(PP)。計量資料采用進行統計描述定量資料以均數±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本均數的t檢驗；多組間多時點采用重復測量方差分析；定性資料比較采用卡方檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1 兩組患者治療后的療效比較 在隨訪的12個月的療程中，治療后第3個月，治療組ACR20有效率為90.5%，對照組為75.0%，兩組療效之間差異有統計學意義(P=0.012)，治療第6個月，治療組ACR20有效率為97.4%，療效顯著優于對照組(87.5%)(P=0.006)，治療12個月后，兩組的ACR20有效率分別為98.3%、97.5%，組間比較差異無統計學意義(P<0.05)。從治療的3個月到12個月，治療組ACR70有效率始終顯著高于對照組(P<0.05)。而在治療最初的1個月，無論是ACR20或ACR70，兩組之間有效率差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組ACR20、ACR70治療效果比較[例(%)]

注：與對照組治療后比較，*P<0.05

2 兩組患者治療后臨床癥狀、急性反應性指標的比較 與治療前的基線值相比，經過治療后，兩組患者的疾病活動程度均有明顯的降低，兩組患者的病情均得到好轉。治療組自隨訪的第1個月至第12個月，患者的腫脹關節數、壓痛關節數、ESR、CRP、HAQ總分、患者疼痛VAS評分相對于基線的減少程度大于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

3 治療過程中的安全性評價 研究過程中，共發生不良反應86例次，治療組共51例次(占總例次數59.3%)，對照組35例次(40.7%)，兩組間的不良反應發生例次差別無統計學差異。不良反應事件情況統計按系統分類發生率大于5%的有消化系統，主要表現在食欲下降、惡心和腹脹腹瀉、皮疹、轉氨酶升高；血液系統表現為白細胞和血小板降低。見表3。

表2 兩組治療后主要觀指標的變化情況

續表

組 別 ESR1個月3個月6個月12個月 CRP1個月3個月6個月12個月治療組 -32.46±76.90-44.47±79.28-55.56±18.18-63.84±89.71 -30.07±47.87-37.54±49.53-38.66±50.44-37.00±52.15對照組 -23.89±19.35-38.01±23.08-44.13±26.10-45.80±27.68 -16.53±42.39-22.02±33.62-25.79±31.57-24.27±31.05

續表

組 別 HAQ總分(分)1個月3個月6個月12個月 患者疼痛VAS評分(分)1個月3個月6個月12個月治療組 -4.02±1.36-5.19±1.46-6.95±1.72-6.29±1.26 -8.33±16.51-11.32±20.62-14.27±21.19-19.88±23.94對照組 -2.68±1.45-3.00±1.22-4.44±1.95-4.60±1.67 -4.00±11.01-7.11±12.70-10.19±14.53-13.00±16.16

表3 研究藥物的不良反應情況[例(%)]

討論

類風濕關節炎，中醫稱之為“尪痹”，成因復雜，病程長，易反復發作[1]。中藥青風藤或其復方制劑治療風濕性疾病已有一千多年的歷史，青風藤始載于宋代，在宋代《圖經本草》和明朝《本草綱目》上記載:“青風藤主治風疾，治風濕流注，歷節鶴膝，麻痹”[2]。根據中醫關于“尪痹”的清熱祛濕、補益肝腎、化痰逐瘀、通絡止痛的治則和中藥關于青風藤性溫味苦、氣平、無毒，有祛風濕、通經絡、利水止痛的功效論述，采用青風藤治療風濕疼痛效果明顯。

秦息痛片為我院以中藥青風藤為主組方制成的院內制劑，其主要成分為青藤堿。早在1974年，西安市第五醫院張欣、王藹平[3-4]等報道用毛青藤濃煎劑、片劑、針劑及總堿等型治療類風濕性關節炎1524 例，總有效率達92%。后經研發改良制成院內制劑秦息痛片。秦息痛片制備工藝簡單，兼有青藤堿與青藤總堿的藥理活性，可糾正抑制性T細胞的功能缺陷，增強對抗體過量產生的監視作用，能使異常增高的體液免疫反應下降恢復正常[5]。參與調節破骨細胞的形成、分化、成熟，抑制RA導致的骨破壞[6]，抑制T淋巴細胞的活化，調節細胞因子網絡，能抑制RA患者滑膜炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的表達，上調抗炎因子IL-4、IL-10及IL-37水平[7-8]。有利于增加RA患者藥物治療的依從性和護理管理的滿意度[9]。

本研究的療效數據結果表明：在治療最初的1個月，無論是ACR20或ACR70，兩組之間有效率差異均無統計學意義(P<0.05)，表明秦息痛片聯合DMARDs的療效在治療初期并不顯著。在治療后第3個月，第6個月，治療組ACR20有效率分別為90.5%、97.4%，療效顯著優于對照組(75%、87.5%)，提示秦息痛片聯合DMARDs能有效控制病情的活動程度，且優于單用DMARDs，這一優勢可以從治療的第3個月持續到治療的第6個月。從治療的3個月到12個月，治療組ACR70有效率始終顯著高于對照組(P<0.05)，提示治療組能持續緩解病情，且療效優于單用DMARDs。在ACR各項觀察指標改善方面，治療組自隨訪的第1個月至第12個月，患者的腫脹關節數、壓痛關節數、患者總體評估(GH)、ESR、CRP、HAQ總分、患者疼痛VAS改善情況均優于對照組。而對晨僵及醫師總體評價的改善情況，與是否使用秦息痛片無明顯相關。以上的結果提示：與單用DMAR

Ds相比，治療3個月后，秦息痛片聯合DMARDs能更有效控制病情的活動程度，這一優勢可以一直持續到治療的第12個月，說明秦息痛聯合DMARDs能起到持續緩解風濕病情的作用。

與本試驗相關的主要不良反應包括食欲下降、惡心、皮疹、轉氨酶升高、白細胞減少等。多數不良事件無需停藥，對癥治療后病情均能得到好轉。發生的不良事件均為輕至中度，未發生嚴重不良反應/事件，不良反應發生后均能得到良好的處理。李紅剛[10]等對青藤堿的不良反應臨床調查中發現，青藤堿容易引起過敏性皮疹或休克，這與青藤堿自身能促進組胺釋放有關。本研究中雖然治療組的皮疹發生率高于對照組(17.6% VS 8.57%)，但組間比較無統計學差異。以上結果表明與目前臨床上治療RA的基礎藥物MTX+SASP/HCQ相比，秦息痛聯合上述藥物治療并未增加相關不良反應/事件的發生率，有較好的安全性與耐受性。