系統性紅斑狼瘡合并妊娠64例臨床病例資料分析

郝曉圓

（內蒙古醫科大學附屬醫院 風濕科，內蒙古 呼和浩特 010010）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）是好發于育齡婦女的系統性、自身免疫性疾病，目前國內婦女發病率約為113/10萬，上世紀五六十年代在醫療條件有限的環境下，系統性紅斑狼瘡（SLE）患者合并妊娠的胎兒丟失率50%，人們把妊娠視為禁忌，隨著免疫機制的突破、醫學的發展及人們對妊娠的期望值的提高，2000年以后的數據顯示成功分娩率大大提高[1]，盡管這樣，SLE患者妊娠胎兒丟失率仍是正常人的20倍，這也成為風濕科和產科面臨的棘手問題。

盡管SLE患者的生育能力是正常的，但是對妊娠仍存在以下兩方面的影響：一方面由于病情活動，大劑量糖皮質激素常導致月經周期紊亂、無排卵周期，亦或免疫抑制劑的應用造成卵巢早衰，進而閉經，如患者合并抗磷脂抗體綜合征容易并發卵巢靜脈血栓影響受孕，另一方面表現在妊娠并發癥及妊娠結局的影響，包括妊娠期高血壓、子癇、子癇前期、流產、早產、死胎、胎兒宮內窘迫及胎兒生長受限等，美國數據庫[2]顯示每年有4 500次妊娠，33%的SLE患者發生早產，20%發生先兆子癇，30%的患者發生胎兒宮內發育遲滯，當SLE病情活動、合并狼瘡腎炎及抗磷脂抗體綜合征時，流產、死產及早產等不良妊娠結局的風險性更高，因此，有關SLE患者妊娠的相關問題成為熱點問題，本研究通過對比選擇性妊娠和非選擇性妊娠的系統性紅斑狼瘡患者妊娠過程的疾病情況及胎兒結局，預測病情加重的危險因素，為臨床提供妊娠的最佳時機、預測疾病危險因素，減少狼瘡病情活動，提高狼瘡患者的成功分娩率，改善胎兒預后，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2005年1月-2013年12月本院收治的系統性紅斑狼瘡合并妊娠的患者64例，妊娠次數66次，其中2例患者是第二次妊娠，SLE診斷均符合美國風濕病學會（American College of Rheumatology,ACR）1997年修訂的SLE分類標準，即符合11 項分類標準中4項以上，診斷SLE。

1.2 方法

1.2.1 患者分組 根據妊娠時機將所有患者的妊娠分為兩組：①選擇性妊娠組，包含疾病控制期和疾病緩解期，控制期是指無狼瘡活動期的征象，仍需低于15 mg/d的強的松維持;緩解期是指病情完全緩解，停藥半年以上，無重要臟器受累，在醫生指導下妊娠。②非選擇性妊娠組，在妊娠前有病情活動，未咨詢醫生而受孕，或妊娠中初次診斷系統性紅斑狼瘡。

對兩組患者一般情況（年齡、病程）、懷孕后的SLE病情變化、是否發生妊娠并發癥如妊娠高血壓疾病、妊娠結局如流產早產及死胎、胎兒出生后Apgar評分、妊娠方式的選擇以及預測懷孕過程中病情惡化的相關因素進行整理分析。SLE活動度使用SLE疾病活動數（SLE disease activity index, SLEDAI）評分；0～4分為基本無活動，≥5分為疾病活動。

根據所有患者妊娠及分娩后狼瘡病情變化分為兩組：①病情惡化組；②病情平穩組。判斷標準是自身妊娠前后相互比較，如有妊娠期狼瘡活動判定標準[3]的任何一條或原有癥狀加重納入研究范圍。記錄患者年齡、病程、妊娠前補體、雙鏈DNA（double-stranded DNA, dsDNA）、紅細胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR）以及妊娠期間是否服用羥氯喹、既往有無狼瘡腎炎病史。

1.2.2 妊娠管理 對于母親來說，需在風濕科醫師指導下妊娠，平日避免勞累、日曬、感染，觀察有無面部紅斑、關節肌肉痛，有無反復發生的口腔潰瘍及明顯脫發等，規律進行產前檢測，前3個月每4～6周一次，4～7個月每2周隨診一次，8個月至分娩每周一次，監測項目包括血尿常規、生化指標、dsDNA、補體、血沉（ESR）、C反應蛋白（C-reactive protein, CRP）及24 h尿蛋白；對于胎兒來說，孕婦需自己學會聽胎兒心音，如有異常立即就診，B超檢查妊娠前7個月每2個月一次，8個月至分娩每1個月一次，孕7個月以后還應監測胎兒大小、羊水量、胎兒窘迫、胎盤功能與成熟度、胎盤催乳素水平。分娩當天開始連用3 d氫化潑尼松100～300 mg/d安全度過應激期，分娩后如病情平穩激素恢復原用量。

妊娠期間狼瘡活動的判斷標準[3]：神經系統表現、新發皮膚損害及發熱等全身中毒癥狀，蛋白尿、尿沉渣中出現細胞管型、血液系統異常（貧血、血小板下降），異常心電圖，紅細胞沉降率（ESR）增快，補體降低，自身抗體（+），抗ds-DNA抗體（+），另外增加產科一些異常情況，如血壓增高、水腫、肝腎功能減低、既往胎兒宮內窘迫不良生育史，每項1分，積分越高，SLE病情活動度越高。

1.2.3 定義 早產：分娩時妊娠周數＜37周。流產：妊娠20周之內胎兒丟失。死胎：妊娠20周后胎死宮內，包括分娩過程中的死胎。低體重兒：胎兒出生時體重低于2 500 g。胎兒宮內窘迫：胎兒在子宮內因缺氧和酸中毒危及其健康的生命的綜合癥狀。奸娠期高血壓疾病：指在妊娠期間出現一種特有疾病，包括一過性高血壓、蛋白尿癥狀，常于產后12周恢復正常，包括妊娠期高血壓，子癇前期和子癇。Apgar評分：是判斷新生兒窒息及嚴重程度最常用的評分方法，依據胎兒皮膚顏色、反射、呼吸、心率及肌張力5 方面反應胎兒健康情況，滿分10分，低于7分為輕度窒息，低于4分為重度窒息。

1.2.4 觀察項目 根據妊娠時機將所有患者的妊娠分為兩組：①選擇性妊娠組；②非選擇性妊娠組。對其兩組妊娠患者的年齡、病程、妊娠后病情變化（病情加重、病情平穩）、胎兒結局（包括足月、早產、流產、死胎）、新生兒情況（低體重兒、胎兒宮內窘迫、Apgar評分）、母體妊娠并發癥（妊娠高血壓、抗磷脂抗體綜合征）及分娩方式（順產、剖宮產）的選擇進行對比觀察。

1.3 統計學方法

采用統計學SPSS 20.0軟件對臨床資料數據進行統計學處理。計量資料以均數±標準差（±s）表示，計量資料比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以百分比（%）表示，計數資料比較采用χ2檢驗。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組病例一般資料比較

64例病例年齡22～40歲，病程3個月～10年，62例初次妊娠，2例經產婦，48例剖宮產，8例順產，且全部來自選擇性妊娠組，兩組在年齡、病程比較差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組一般情況比較 （±s）

表1 兩組一般情況比較 （±s）

注：?與非選擇性妊娠組比較，P ＞0.05。

組別例數年齡/歲病程/年選擇性妊娠46 28.04±3.99? 5.56±4.36?非選擇性妊娠1825.94±3.96 3.2±4.03

2.2 兩組SLE病情變化情況比較

64例SLE妊娠患者中46.9%（30/64）在懷孕期間出現不同程度的狼瘡活動。其中選擇性妊娠組16例，占34.8%（16/46），2例狼瘡腎炎復發，1例血小板降低，其余表現為脫發、關節痛、面部紅斑；非選擇性妊娠14例，占77.8%（14/18），其中6例狼瘡腎炎患者病情復發，尿蛋白明顯增加，1例血小板減少，1例出現大量心包積液，1 例妊娠12周確診SLE，2例表現為關節腫痛、面部紅斑，選擇性妊娠組較非選擇性妊娠組疾病活動率低，兩者比較差異有統計學意義（P ＜0.05），且選擇性妊娠組較非選擇性妊娠組疾病活動度低。見表2。

表2 兩組狼瘡病情活動比較 例（%）

2.3 SLE對胎兒及新生兒的影響

64例妊娠患者成功妊娠93.8%（60/64），選擇性妊娠44例（68.8%），其中足月36例（78.3%），早產8例（17.4%），流產2例（4.3%），12例是低體重兒，7例分娩后出現呼吸窘迫，占活產率15.9%，大多是輕度，無需特殊治療，12例低體重兒占成功分娩的27.3%，44例成功分娩的新生兒Apgar評分均為8～10分；非選擇性妊娠成功分娩16例（88.9%），其中6例（33.3%）足月，10例（55.6%）早產，1例死胎，1例流產，8例發生呼吸窘迫，其中1例重度呼吸困難，送往新生兒科繼續進一步治療，所有活產胎兒中均未發現新生兒心臟傳導阻滯。16例成功分娩的新生兒Apgar評分8～10分11例，6分1例。統計分析顯示選擇性妊娠組的足月產率高于非選擇性妊娠組；非選擇性妊娠組早產率、低體重兒及新生兒呼吸窘迫比例均高于選擇性妊娠組，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表3和表4。

表3 兩組胎兒結局比較 例（%）

表4 兩組成功分娩新生兒情況比較 例（%）

2.4 兩組母體妊娠并發癥比較

64例患者中有17（26.6%）例發生妊娠并發癥，其中15例妊高癥，選擇性妊娠組7例，占15.2%，非選擇性妊娠組8例，占44.4%，2例抗磷脂抗體綜合征均來自非選擇性妊娠組，統計分析妊娠高血壓在非選擇性妊娠組顯著升高，差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表5。

表5 兩組母體妊娠并發癥比較 例（%）

2.5 兩組分娩方式比較

64例患者60例（93.8%）成功分娩，其中52 例行剖宮產，選擇性妊娠組36例，非選擇性妊娠組16例，8例順產全部來自選擇性妊娠組，兩者在分娩方式上差異無統計學意義（P ＞0.05）。見表6。

表6 兩組分娩方式比較 例（%）

2.6 妊娠期間狼瘡病情惡化的預測因素

64例患者30例病情惡化，53.3%（16/30）的患者妊娠前低補體癥，40.0%（12/30）dsDNA抗體（+），46.7%（14/30）血沉增快，60.0%（18/30）既往有狼瘡腎炎病史，53.3%（16/30）妊娠前服用羥氯喹；34例病情平穩，8.8%（3/34）的患者妊娠前低補體癥，11.8%（4/34）dsDNA抗體（+），14.7%（5/34）血沉增快，41.2%（14/34）既往有狼瘡腎炎病史，67.6%（23/34）妊娠前服用羥氯喹；單因素分析發現妊娠前低補體、dsDNA（+）、血沉快是狼瘡病情惡化的危險因素，三者均P ＜0.05。見表7。

表7 妊娠狼瘡病情惡化的預測因素

3 討論

目前大多研究傾向于妊娠加重狼瘡病情活動，有研究報道SLE患者合并妊娠疾病活動風險是未妊娠患者的2～3倍[4]，其原因一方面可能因為妊娠期體內雌激素、泌乳素水平變化，使自身淋巴細胞-B細胞功能紊亂進而誘發或加重SLE病情[5]，另一方面妊娠期胎兒作為外來抗原持續刺激母體，胎兒的抑制性T細胞活性升高，并且分泌活性因子經胎盤刺激母體，進而誘發或加重SLE活動[6]，Clowse等[7]研究妊娠過程中狼瘡疾病活動的集中概率40%～50%，該研究中46.9%的患者妊娠期間出現不同程度狼瘡活動，主要表現為皮膚紅斑、關節肌肉痛、腎臟受累及血小板減少，與Buyon[8]等發現SLE患者合并妊娠孕期活動病情表現在腎臟、皮膚、肌肉、骨骼和關節相一致，且狼瘡病情變化與妊娠前疾病控制情況密切相關[9]，Aggarwal[10]等研究表明，在狼瘡活動期妊娠的患者病情復發率增加、母兒安全性降低。妊娠期間由于心輸出量的增加，心臟、腎臟負荷相對加重，活動期狼瘡腎炎患者更易發生病情反復，且程度較未累及腎臟的狼瘡患者或平穩期狼瘡患者嚴重，并且妊娠并發癥和胎兒丟失明顯增加[11]，本研究中選擇性妊娠組疾病活動的占34.8%，顯著低于非選擇性妊娠組疾病活動的77.8%，且前者大多表現為關節皮損型，病變較輕，積極治療后仍可成功分娩率高達95.7%，而后者的妊娠是在疾病的活動期妊娠的，妊娠后病情的活動幾率大，且程度嚴重，尤其是合并有活動期狼瘡腎炎的患者，妊娠相關并發癥、胎兒不良結局的風險大大增加。

這就提示，選擇在病情控制期或緩解期妊娠，可以提高成功分娩率、降低胎兒不良結局，本研究以妊娠時機為節點分為兩組，但選擇性妊娠組仍有34.8%的患者病情加重，說明無論妊娠與否都會加重狼瘡病情，狼瘡患者一旦妊娠就屬于高危人群，在風濕科醫生指導下選擇最佳妊娠時機后需嚴密監測病情，定期產科檢查，當腎臟受累時，妊娠時機的選擇更加嚴謹，目前認為妊娠的最佳時機是：無重要臟器受累、肌酐清除率＞60 ml/ min，24 h尿蛋白＜0.5 g的前提下，病情至少穩定半年，最好1年以上，潑尼松每日用量＜10 mg/d，免疫抑制劑停用半年以上，原有堿性磷酸酶（alkaline phosphatasa, APL）陽性者，轉陰3個月以上[12]。另外患者分娩后仍面臨著疾病活動的風險，尤其是并發重要臟器受累的患者，例如狼瘡腎炎，產后需密切觀察自身不適癥狀，定期監測24 h尿蛋白、dsDNA、補體C3補體C4等血清學指標，如有異常及時就診風濕科，風濕科醫生可以全面評估病情，指導用藥，最大限度地緩解病情。

3.1 SLE對妊娠并發癥及妊娠結局的影響

流產、死產、早產及妊娠高血壓疾病更容易在SLE患者的妊娠中見到[13]，Kwok[14]等將SLE分為選擇性妊娠組和非選擇性妊娠組，發現后者的早產、流產及死產率高于前者，當并發高血壓疾病時危險率更高，宋亦軍[15]等的一項94例SLE患者分娩的早產發生率為36.6%，且多因素分析提示既往有狼瘡腎炎（lupus nephritis, LN）病史、妊娠期間出現妊娠高血壓疾病呈正相關，Clowse等[16]研究發現蛋白尿、抗磷脂綜合征、血小板減少癥、高血壓是SLE患者妊娠丟失的獨立危險因素，具有以上任何一項，胎兒丟失風險為30%～40%。可以看出妊娠前疾病活動是胎兒丟失的重要原因，當并發妊娠高血壓疾病、既往狼瘡腎炎病史胎兒丟失風險性更高，本研究18例在疾病活動期妊娠，66.7%出現早產、流產、死產的胎兒不良結局，而46例在控制期或穩定期妊娠的患者僅占21.7%，15例伴發妊娠高血壓疾病的患者中11例發生妊娠不良結局，其中1例因胎兒宮內窘迫嚴重，經吸氧等保胎至37周行剖宮產后轉入新生兒科繼續治療。

目前認為發生妊娠不良結局與胎盤不良因素有關，Clark等[17]研究顯示SLE免疫復合物沉積于胎盤血管、釋放的炎性因子持續刺激血管，進而損傷血管，纖維蛋白壞死、血管壁狹窄、血栓形成，堵塞血管，影響絨毛的物質交換功能，使胎兒經母體獲得氧氣和營養物及排泄代謝產物途徑受阻，導致宮內發育遲緩、胎兒窘迫及流產、早產、死產。此外磷脂抗體（+）是胎兒丟失的獨立危險因素，妊娠本身血液處于相對高凝狀態，血液相對濃縮，磷脂抗體與胎盤血管內皮細胞膜磷脂結合，花生四烯酸—前列腺素這一通路被打斷，而前列腺素是舒張血管的重要物質，進而引起血管收縮，血小板聚集，同時抑制纖溶酶原激活物的釋放，進一步加重了血液的高凝狀態，繼而發展為血栓，有研究報道抗磷脂抗體陽性的妊娠患者中20%～90%的胎兒死亡率，病理解剖胎盤發現多發梗死及血栓栓子[18]，本研究2例磷脂抗體（+），其中1例既往流產史，妊娠期間給予低分子肝素鈉、小劑量阿司匹林抗凝、溶栓治療均成功分娩，抗磷脂抗體（+）對胎兒丟失影響重大，但不是妊娠絕對禁忌，如能及時正確處理抗凝、溶栓，成功分娩率將大大提高。

3.2 SLE對胎兒及新生兒的影響

SLE對新生兒的影響主要是新生兒狼瘡綜合征，皮膚受累表現為一過性的類似于成人的亞急性皮膚狼瘡，多分布在面部、眼眶周圍，分娩6 個月后隨母親抗體在胎兒血液中消失而退去，心臟傳導阻滯發生在胎兒16～24周，抗SSA抗體與16～24周胎兒的心臟傳導系統有相同抗原性，導致胎兒或新生兒心內膜彈性纖維纖維化，進而出現心臟傳導阻滯。其發生率在抗SSA抗體陽性的SLE患者中約為3%[19]，一旦確診不可逆轉，死亡率高達20%[20]，本次研究的64例病例中未發現有新生兒狼瘡綜合征，可能是病例數數量不足以及未等確診就已流產、胎死宮內有關。

對于胎兒而言，主要是低體重兒，Chen[21]進行了全國范圍的調查，發現SLE合并妊娠的低體重兒是正常孕婦的6.15倍，Clowse等[22]在國外進行了大規模臨床研究發現，選擇性妊娠組分娩的低體重兒是非選擇性妊娠組的2倍，本研究的低體重兒（非選擇性妊娠組︰選擇性妊娠組=55.6%︰26.1%），P =0.043＜0.05，兩者差異有統計學意義。可能是由于SLE病情活動、相關并發癥的共同作用對胎盤血管的損傷、血栓的形成影響了胎兒的正常發育。

3.3 狼瘡病情加重的預測因素

目前研究比較明確的狼瘡病情復發危險因素有妊娠前病情活動，1年內病情反復活動，妊娠前停用羥氯喹，未見大量研究患者的血清學、免疫學指標對病情活動的影響，劉冬舟[23]等對145 例SLE妊娠患者利用單因素分析得出狼瘡病情加重的危險因素有dsDNA、低補體以及妊娠前病情活動，該研究針對患者一般情況（年齡和病程）、血清學（ESR）、免疫學（dsDNA和補體C3）、既往有無狼瘡腎炎病史以及羥氯喹的應用進行了單因素分析發現補體低下、dsDNA（+）、血沉快為其危險因素，而羥氯喹在兩組間差異無統計學意義，可能與單中心、樣本量小有關，不能與前人研究一致。

妊娠期病情復發應綜合權衡孕周、病情活動輕重來決定進一步治療方案，目前推薦：無妊娠期狼瘡活動的癥狀體征及實驗室異常者不需要特殊治療，懷孕前3個月病情活動明顯—終止妊娠；懷孕3個月后疾病如有活動—加大糖皮質激素劑量，輕度活動：小劑量強的松（小于20 mg/d），中度活動：大劑量糖皮質激素，最大量不應超過60 mg/d，重癥：靜脈甲基強的松龍沖擊。

3.4 SLE患者妊娠期間用藥的安全性

妊娠期間用藥的安全性問題一直是風濕及產科醫生共同關注的焦點，根據FDA分類及長期的實踐臨床經驗，目前比較一致的觀點是，糖皮質激素聯合羥氯喹控制狼瘡病情效果最好，而強的松因其能被胎盤轉化成無活性成分，小劑量使用對胎兒影響很小，被臨床廣泛應用，地塞米松因能通過胎盤，一般不用于控制病情，但可促進肺成熟，若病情有活動跡象，則給予強的松40 mg/ d，可根據病情變化調整劑量，最多60 mg/d。如病情嚴重可考慮沖擊治療。羥氯喹可以降低病情活動度，孕期停用，增加SLE疾病活動性、狼瘡復發和早產的發生率，是妊娠期間的基礎用藥[24]，甲氨蝶呤、環磷酰胺、來氟米特有明顯的致畸作用，禁用，硫唑嘌呤因胎兒體內缺乏酶代謝為活性產物而被認為是相對安全的，至今尚無致畸報道，＜2 mg/（kg·d）比較安全[25]，小劑量阿司匹林可以在有抗磷脂抗體陽性患者的妊娠全程中使用，如既往有血栓病史可聯合低分子肝素鈉不僅抗凝、溶栓效果好，而且能減少妊娠本身引起的骨質疏松發生率，安全性高，不需定期監測PT-INR值，華法林妊娠前可以使用，確診妊娠立即停用，有明確的致畸作用，禁用。本次研究64例患者的病歷資料中1例22歲患者應用環磷酰胺期間意外妊娠，孕20周未發現胎動跡象，在產科醫生幫助下引產一死胎；1例妊娠期間使用硫唑嘌呤，成功分娩一足月兒，發育正常，但體重較正常胎兒低，輕度呼吸窘迫，孕母并發了妊高癥，尿蛋白量明顯增加，分娩后給予甲基強的松龍40 mg/d+環磷酰胺0.4 g/周控制原發病，1例患者第二次妊娠，既往流產1次，入院查抗磷脂抗體綜合征低滴度，確定妊娠后一直口服阿司匹林、皮下注射低分子肝素鈉，另1例初次妊娠僅有抗體陽性，給予全程的阿司匹林，均成功分娩。其他如關節腫痛、面部紅斑的輕癥患者強的松加量至20 mg/d。

綜上所述，SLE與妊娠的正確處理應該由風濕科和產科共同合作、相互銜接來完成，妊娠前風濕科醫生根據患者病情活動情況合理指導用藥，權衡利弊綜合考慮患者的最佳妊娠時機，妊娠期間如病情輕中度活動，患者需配合風濕科醫生積極治療，可繼續妊娠，定期于產科監測胎兒情況、如病情嚴重，威脅到孕母的安全，必須醫源性引產后繼續后續的治療，需要產科的手術幫助，妊娠會使SLE病情復發或加重，尤其是SLE活動期妊娠，SLE增加了妊娠不良結局的風險，當合并狼瘡腎炎、抗磷脂抗體綜合征等風險性更高。

所有患者均面臨病情復發、妊娠相關并發癥、妊娠不良結局，但選擇性妊娠組均優于非選擇性妊娠組。

妊娠前低補體、dsDNA（+）、血沉快是狼瘡病情惡化的危險因素。

妊娠前詳細評估、正規治療，保證在疾病穩定時受孕；妊娠期、圍產期及產后哺乳期嚴密監測，正確用藥，病情惡化時及時調整治療和適時干預性早產，可提高妊娠成功分娩率，降低病情活動度。