婦科惡性腫瘤住院患者并發靜脈血栓栓塞的影響因素研究

李逃明，楊名宇，胡林，尹桃

（中南大學湘雅醫院 藥學部，湖南 長沙 410008）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism,VTE）包括深靜脈血栓栓塞（deep vein thrombosis,DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism, PE），是惡性腫瘤患者常見的并發癥之一，也是腫瘤患者主要的死亡原因之一[1-2]。研究表明，VTE在腫瘤患者中的發病率為1%～8%[3-5]，而VTE在婦科惡性腫瘤住院患者中的發生率高，國外有研究顯示婦科惡性腫瘤住院患者中DVT的發生率11%～18%，PE的發生率為1.0%～2.6%[6-8]，一些基于亞洲人群的研究也發現，婦科惡性腫瘤住院患者為VTE的高發人群[9-10]。因此，調查研究婦科惡性腫瘤住院患者并發VTE的危險因素有助于更準確地識別VTE的高危人群并及時采取措施。本研究分析2016年1月1日-2016年12月31 日發生VTE的婦科惡性腫瘤住院患者40例，采取1︰1病例對照研究方法，分析婦科惡性腫瘤住院患者并發VTE的可能危險因素，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究對象來源于2016年1月1日-2016年12月31收治于湖南省腫瘤醫院和中南大學湘雅醫院的婦科惡性腫瘤住院患者。本研究擬回顧性收集上述患者的人口學資料和臨床信息，上述信息均在患者知情且自愿的情況下獲得，將對患者的所有信息編碼，確保無法通過收集的信息識別出患者，以確保患者隱私。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 病例組 納入標準：①經組織病理學確診為婦科惡性腫瘤；②2016年1月1日-2016年12月31日新發的靜脈血栓栓塞癥；③病歷資料完整。排除標準：患有凝血功能異常的疾病，包括遺傳性蛋白C缺陷癥、腎病綜合征、系統性紅斑狼瘡及抗磷脂抗體綜合征等凝血功能亢進疾病和血友病等凝血障礙性疾病。

1.2.2 對照組 納入標準：①經組織病理學確診為婦科惡性腫瘤；②未診斷為靜脈血栓栓塞且未出現靜脈血栓栓塞的體征與癥狀；③與匹配的病例來源于相同醫院，年齡相差不過5歲，且腫瘤類型相同；④病歷資料完整。排除標準：①患有凝血功能異常的疾病，同病例組排除標準；②長期服用阿司匹林、華法林等抗血小板或抗凝藥物。

1.3 調查方法及內容

查閱相關文獻、結合臨床需求和專業判斷，確定本次課題將研究的危險因素。自行設計調查表，調查表的內容包括以下4個方面：①患者一般信息：病歷號、年齡、民族、職業、婚姻狀況、身高、體重、住院次數及住院天數，是否患有高血壓、高脂血癥、糖尿病及冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心病），是否有流產史。②腫瘤相關信息：腫瘤確診時間、腫瘤類型、腫瘤分期、分化程度、病理類型及30 d內是否手術、化療、放療及相應的治療時間、是否經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（peripherally inserted central venous catheter,PICC）。③VTE相關信息：VTE的發生時間，發生部位，是否預防VTE，采用了何種預防措施。④實驗室指標：白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、部分活化凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶時間（thrombin time, TT）、D-二聚體及纖維蛋白原含量（fibrinogen, FIB）。

1.4 統計學方法

危險因素分析：①單因素分析：對所有研究變量進行單因素分析，計數資料進行變量賦值后采用條件Logistic回歸分析，分析結果主要用四格表、P值、OR值及其可信區間表示；計量資料采用配對t檢驗，統計結果主要用均值、標準差、t值及P值等指標表示。②多因素分析：將單因素分析篩選出的變量進行多因素條件Logistic回歸分析，逐步篩選出有意義的影響因素，建立最終的回歸方程。P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

調查發現，2016年1月1日-2016年12月31日湖南省腫瘤醫院和中南大學湘雅醫院發生VTE的婦科惡性腫瘤住院患者共40例。病例組年齡最小者23歲，最大者77歲，平均（52±13） 歲；對照組年齡最小者24歲，最大者75歲，平均（52±12）歲。VTE總發生率為0.58%，VTE的發生人群主要是子宮頸癌21例、卵巢癌12例、子宮內膜癌6例和輸卵管癌1例；40例發生VTE的患者中，39例為DVT，1例為PE。左下肢為發生率最高的部位，占總VTE人數的50%。上肢DVT以左上肢為主，其中有1例為經外周靜脈穿刺中心靜脈置管（PICC）內血栓形成。40例婦科腫瘤并發VTE的患者中，VTE在腫瘤確診后3個月內發生的有23例，3個月～1年發病的有11例，1年以后發病的有6例。

2.2 發生VTE的影響因素分析

2.2.1 單因素分析 將12個分類變量分別進行單因素Logistic回歸分析后，腫瘤分期、腫瘤分級、高脂血癥、手術和有無預防措施為兩組間分布有顯著性差異的變量。見表1。

計量資料包括住院天數對數值、體重指數（body mass index, BMI）、白細胞計數、血紅蛋白含量、血小板計數、平均血小板體積、PT、APTT、TT、D-二聚體及FIB等11個數值變量，采用配對t檢驗進行統計分析，最后篩選出TT和D-二聚體兩個指標在兩組間的差異有統計學意義（P ＜0.05）。見表2。

2.2.2 多因素分析 單因素分析篩選出7個有統計學意義的變量，分別為分化程度、腫瘤分期、高脂血癥、手術史、是否預防、D二聚體和凝血酶時間。經多因素條件Logistic回歸分析后，篩選出分化程度、手術史及是否預防3個有統計學意義的變量，低分化婦科惡性腫瘤住院患者合并VTE的風險是中高分化患者的8.244倍，有手術史的婦科惡性腫瘤住院患者合并VTE的風險是無手術史者的10.208倍，未進行抗凝預防的婦科惡性腫瘤住院患者發生VTE的風險是采取抗凝預防措施患者的14.185倍。最后根據分析結果建立回歸方程為Logit P =2.109X1+2.323X4+2.652X5。見表3。

表1 分類變量單因素分析結果 例

表2 計量資料的單因素分析結果 （±s）

表2 計量資料的單因素分析結果 （±s）

組別例數住院天數/dBMI/(kg/m2)白細胞計數/(×109/L)血紅蛋白/(g/L)血小板計數/(×109/L)病例組401.0±0.423.4±3.16.7±2.6108.1±17.9247.7±80.1對照組401.0±0.324.037±3.5496.4±3.1116.6±19.1211.5±91.5 t值-0.614-1.0040.457-1.8951.839 P值0.5430.3210.6500.0660.073組別例數平均血小板體積/flPT/sAPTT/sTT/sFIB/(g/L)D-二聚體/(mg/L)病例組4010.3±1.412.6±1.033.9±7.718.0±2.53.9±1.31.2±1.5對照組4010.2±1.413.3±3.233.8±6.517.0±2.13.6±1.20.6±0.7 t值0.294-1.9870.1002.0331.4112.582 P值0.7700.0540.9210.0490.1660.014

表3 多因素條件Logistic回歸分析結果

3 討論

3.1 VTE發生的特點

此次的調查研究顯示，婦科惡性腫瘤住院患者VTE的發生率為0.58%，遠小于國外文獻中報道的發生率[11]。不同類型婦科惡性腫瘤住院患者VTE的發生率有差異，但多數調查研究指出，卵巢癌患者VTE的發生率最高[12-13]，本研究顯示VTE發生率最高的是輸卵管癌患者，然后依次是卵巢癌、子宮內膜癌和宮頸癌患者。40例VTE患者中，下肢為VTE最好發的部位，左下肢VTE 的發生率高于右下肢。有觀念認為，左髂總靜脈在左髂總動脈下方，動脈的壓迫使靜脈血液回流受到影響，因此左下肢較右下肢更易發生DVT[14]。研究表明，腫瘤確診后0～3個月，3個月～1年，1～3年發生VTE的風險比值分別為53.5（95%CI：8.6～334.3），14.3（95%CI：5.8～35.2）和3.6（95%CI：2.0～6.5）[15]。本研究亦顯示，腫瘤確診后3個月內VTE的發生率最高，之后呈逐漸遞減的趨勢。分析其原因，極有可能和腫瘤確診后積極進行手術、化療和放療等治療有關。

3.2 婦科惡性腫瘤患者并發VTE的危險因素分析

本次研究納入的研究因素[16-19]有患者的一般因素（BMI、高血壓、高脂血癥、冠心病、糖尿病），腫瘤相關因素（腫瘤分期、病理類型和分化程度），治療相關因素（手術、化療、放療和中心靜脈置管），血常規和凝血常規指標（白細胞計數、血紅蛋白、血小板計數、血小板平均體積、PT、APTT、TT、D-二聚體及FIB等）和是否采取預防措施（物理預防和藥物預防）。經過多因素分析發現，分化程度、手術史及是否采取預防措施與婦科惡性腫瘤住院患者并發VTE相關。

在Diaz等[20]進行的一項基礎研究發現血液中纖溶酶原激活物抑制劑（plasminogen activator inhibitor-1, PAI-1）水平升高可能是促進DVT形成的原因，從機制上對高脂血癥對VTE發生的影響進行了解釋。合并糖尿病和高血壓的患者其血管內皮在高血糖濃度和高血壓的長期作用下受到損傷，血小板和氧化應激過程激活，易造成動脈粥樣硬化和血栓形成[21-22]。冠心病患者心臟泵血功能下降，有效循環血容量減少，導致靜脈血管內血液流動緩慢，也對血栓的形成有促進作用。本研究僅高脂血癥在單因素分析中兩組間差異有統計學意義，提示慢性病對靜脈血栓的形成的影響很小或幾乎沒有影響。

本研究顯示腫瘤分期為III、IV期較I、II期的婦科惡性腫瘤住院患者發生VTE的風險更高（OR=3，95%CI：1.090～8.254）。在此之前，有研究已經表明發生遠處轉移的腫瘤患者發生VTE的風險是未發生轉移者的19.8倍[1]，Rodriguez等[23]對卵巢癌患者的分析結果也指出腫瘤分期越晚VTE的發生率越高。腫瘤分化程度低也被認為是VTE發生的高危因素[24]，本研究多因素分析結果顯示，低分化患者發生VTE的風險是中高分化患者的8倍。因此，建議臨床醫生在做預防決策時考慮和權衡該因素對患者結局的影響。

手術是非腫瘤患者發生VTE的危險因素，而腫瘤患者手術之后發生VTE的風險是非腫瘤患者手術后的2倍[25]。本研究中手術在單因素與多因素分析中，兩組間差異均有統計學意義，因此，積極采取措施在圍手術期對婦科惡性腫瘤住院患者進行血栓預防十分重要。

已經有多個研究表明D-二聚體升高可以增加結直腸癌、肺癌和婦科腫瘤等多種類型腫瘤患者并發VTE的風險[24,26-28]，但是在本研究中，D-二聚體只在單因素分析中有顯著性差異。對于PT、TT、APTT這些凝血功能指標，只在少數流行病學的研究中有涉及[29]，在本次研究的單因素分析中，TT的平均水平差異在病例組和對照組之間有統計學意義，提示其血漿水平的升高有一定的臨床警示意義。

臨床上預防VTE 的措施主要是物理預防和藥物預防。一項針對結腸癌患者的回顧性研究顯示，高危患者在術后單獨使用氣壓加壓裝置預防血栓形成明顯降低了術后VTE的發生率[30]。腫瘤患者VTE的藥物預防推薦以抗凝藥物為主，肝素、低分子肝素和磺達肝癸鈉為主要的預防藥物。在一項臨床隨機對照試驗中，每天給予住院腫瘤患者依諾肝素5 000 IU與等劑量的安慰劑相比，VTE的發生率減少了50%，且出血風險不增加[31]；另一項針對婦科惡性腫瘤住院患者的研究表明，術后早期應用低分子肝素可明顯降低術后DVT的發生率[32]。由此可見，物理預防和藥物預防都可降低腫瘤患者發生VTE的風險。本研究多因素分析結果顯示，對婦科惡性腫瘤住院患者采取適當的預防措施能有效降低VTE的發生率。

VTE是婦科惡性腫瘤住院患者的嚴重并發癥之一，及早識別高危患者并采取正確的方法進行預防能有效減少VTE的發生，改善患者的預后。本研究的主要目的是探索婦科惡性腫瘤住院患者并發VTE的危險因素，采用配對病例對照研究的方法，探索患者一般因素、腫瘤相關因素、治療相關因素、實驗室指標和臨床預防措施對婦科惡性腫瘤住院患者并發VTE的影響。最后的研究結果表明，手術史和高脂血癥是婦科惡性腫瘤住院患者并發VTE 獨立的危險因素，而采取適當的臨床預防措施能有效降低VTE的發生率。