膿毒血癥的血液凈化干預現狀

陳 雁 綜述，王 玲，戴歡子 審校

(陸軍特色醫學中心腎內科，重慶 400042)

膿毒血癥是臨床常見的危重疾病，嚴重危害患者健康及生命。目前，膿毒血癥治療手段包括抗感染治療、液體復蘇、血管活性藥物、器官支持等，但上述治療手段不能快速清除致炎因子。隨著血液凈化的發展，腎臟替代治療(RRT)已成為膿毒血癥患者綜合救治的核心措施之一，對挽救患者生命、改善預后發揮了重要支撐作用。血液凈化的干預時機對膿毒血癥患者預后至關重要，有研究建議可以“早干預”[1]，也有研究結論則相反[2]，目前尚無統一定論。血液凈化能減輕患者容量負荷，清除毒素，維持內環境穩定，其治療目標已經從腎臟替代轉變為各個器官的支持治療，在很多領域和方向都有了突破。

1 膿毒血癥定義的變化

膿毒血癥的定義經過了3個階段的改變。第一階段是1991年美國胸科學會和重癥學會的共識會議制定了最初的定義[3]，即膿毒血癥是宿主對感染的全身炎癥反應綜合征。全身炎癥反應綜合征滿足以下2條即可診斷：體溫大于38 ℃或小于36 ℃，心率大于90次/分，呼吸頻率大于20次/分或過度通氣，二氧化碳分壓小于32 mm Hg，白細胞大于12×109/L或小于4×109/L，或幼粒細胞大于10%。膿毒血癥合并器官功能障礙被稱為嚴重膿毒血癥。當患者進行充分的液體復蘇仍存在頑固性低血壓時，被定義為膿毒性休克。第二階段是2001年國際的共識會議[4]擴大了診斷標準，但膿毒血癥的定義沒有發生實質性的改變。第三階段是2016年歐洲重癥醫學會重新定義了膿毒血癥[5]，重點關注膿毒血癥對各個靶器官的損害。器官功能障礙根據序貫器官衰竭評估(SOFA)[6]來判定嚴重程度。通過SOFA評分，臨床上對膿毒血癥的干預靶點不僅僅局限于腎臟，更關注患者靶器官，尤其是對心、腦等重要臟器的保護。

2 干預時機

2.1伴有容量負荷的膿毒血癥患者 膿毒血癥伴急性腎損傷(AKI)是公認的血液凈化干預指征，但具體的干預時機尚不清楚。2016年，ELAIN研究和AKIKI研究最早提出了這個問題，但二者研究結論是不同的[1-2]。ELAIN研究指出早干預有優勢，而AKIKI研究結論相反。見表1。二者結論不同可能是由于納入研究的人群不同，ELAIN研究分析的是容量負荷嚴重的外科術后患者。容量負荷越重，死亡率越高。當患者存在危及生命的容量負荷，或尿量不能滿足治療需求導致容量負荷大于體重10%時，血液凈化早期干預對于患者臨床意義重大。

2.2毒素高或需要清除特定物質患者 膿毒血癥患者如果沒有嚴重容量負荷等危及生命的并發癥，早干預可能沒有獲益。STARRT全球多中心隨機對照研究(納入2 866例患者)和法國IDEAL多中心隨機對照研究(納入864例患者)的結論是早干預并無優勢，還可能存在低血壓、低磷血癥、過度治療的風險[7-8]。但臨床上也不能無限推遲RRT時機。2021年，GAUDRY等[9]在柳葉刀上發表了一項關于重癥AKI患者RRT治療時機的研究，其中早干預組為AKI 3期，少尿至少72 h，尿素氮水平大于40 mmol/L；延遲干預組為AKI 3期，少尿至少72 h，尿素氮水平大于40 mmol/L，合并高鉀血癥、代謝性酸中毒或急性肺水腫。該研究結果顯示，延遲干預RRT組死亡率增加了34%。提示血液凈化時機要恰當，不宜過早，也不宜過遲。RRT時機評估要充分考慮患者客觀存在的治療指征，如清除體內毒素或特殊物質，同時要考慮到RRT治療過程中存在的導管血栓、導管感染[10]、出血事件、抗生素劑量不足、能量和微量元素丟失等并發癥。當患者體內毒素水平較高，即使沒有危及生命的并發癥，或尿量不能滿足特定物質的清除時，應及時采用血液凈化干預。

表1 ELAIN研究與AKIKI研究比較

3 潛在干預靶點

膿毒血癥患者存在2個風暴：細菌剛入血，內毒素釋放風暴；內毒素釋放后，通過單核細胞、巨噬細胞等激活，產生炎癥釋放風暴。這2個風暴在機體早期發生作用，理論上血液凈化早期干預解除患者內毒素風暴及炎癥風暴是有益處的[10]。

3.1清除炎癥因子 降鈣素原(PCT)及白介素-6(IL-6)是臨床上常用來評估炎癥的指標。有研究表明，血漿吸附和血液灌流對膿毒血癥患者沒有益處[11]，不能改善膿毒性休克患者死亡率[12]。但這些結果并不完全可信，因為納入人群的基礎炎性介質水平不高。另有研究認為，血漿吸附及血液灌流早干預有助于減少膿毒性休克患者24 h血管活性藥物用量，降低患者PCT、IL-6水平，改善患者血流動力學[13-14]。這些研究中，IL-6水平幾乎都大于1 000 pg/mL。我們似乎可以得出結論，當炎癥介質水平較低，炎癥風暴不嚴重時，血液凈化干預價值比較低[15-17]，不良反應較多。IL-6>1 000 pg/mL可能是血液凈化真正的干預靶點，但這個結論還需要更多的研究證實。

3.2內毒素吸附 內毒素在膿毒血癥發病機制中作用突出，大量內毒素會引發全身炎癥反應綜合征，從而導致多器官衰竭和死亡。內毒素釋放存在窗口期，臨床上無法準確檢測內毒素水平，不能準確評估內毒素吸附效果，這可能是內毒素吸附治療沒有得到臨床推廣的原因。2009年歐洲和2017年日本發表的研究提示,對于膿毒血癥患者內毒素吸附是有益的[15-19]，但另一些研究指出,血液灌流治療并沒有降低膿毒血癥患者死亡率[20-21]。內毒素吸附的效果目前尚不明確，然而2019年歐洲專家共識[22]和2021年亞太共識[23]表示，內毒素吸附治療對膿毒血癥患者有積極作用，其原因可能是血液凈化及時干預，持續清除內毒素。

4 2021年膿毒血癥國際指南[24]關于RRT的建議

(1)對于成人膿毒血癥或膿毒性休克，不推薦使用多粘菌素B血液灌流(弱推薦；證據質量低)。2016年第三次膿毒癥和膿毒性休克定義國際共識[5]沒有涉及采用血液凈化干預膿毒血癥，2018年美國的研究指出,多粘菌素B血液灌流治療并沒有降低患者28 d死亡率[20]。同時，多粘菌素B血液灌流費用昂貴、在低收入群體中可行性低。綜合考慮，專家組發布了反對使用多粘菌素B血液灌流療法的弱推薦。(2)對于成人膿毒血癥或膿毒性休克發生AKI需行血液凈化時，推薦使用連續性或間斷性RRT治療。兩項薈萃分析比較了連續和間歇性RRT療法，結果既不利于間斷性RRT，也不利于連續性RRT[25-26]。(3)對于沒有明確RRT指征患者，不建議使用RRT。血液凈化早期干預可早期改善血流動力學不穩定、降低IL-6、PCT水平等，然而醫源性并發癥(如低磷血癥、導管相關感染等)不可避免。膿毒血癥合并危及生命的容量負荷、內環境紊亂時提倡早期干預，當容量負荷大于體重10%時，也應考慮血液凈化。膿毒血癥患者血液凈化的干預時機至關重要。腎臟供給-機體需求失衡是評估血液凈化時機的關鍵因素。內毒素吸附及炎癥清除是膿毒血癥的潛在干預靶點。

綜上所述，關于膿毒血癥患者啟動血液凈化治療時機及干預靶點，目前尚無定論。我們需要基于膿毒血癥病因、危重度、并發癥及共患疾病等多維度臨床背景開展前瞻性隨機對照研究，更為重要的是在臨床實踐中依據膿毒血癥患者病情對血液凈化的需求給予個體化治療，指導臨床科學合理地運用血液凈化，從而提高膿毒血癥救治水平。