手術前后白蛋白與球蛋白比值變化對結腸癌預后的評估價值

李生平 周業江

西南醫科大學附屬醫院胃腸外科（四川瀘州646000）

結腸癌是世界范圍內第三大惡性腫瘤，其發病率在我國位居消化道腫瘤的前列，已成為我國乃至全球惡性腫瘤患者死亡的主要因素之一［1］。既往諸多研究證實，腫瘤相關炎癥反應與腫瘤的發生發展和預后密切相關，系統性炎癥指標白蛋白球蛋白比值（albumin?to?globulin ratio，AGR）、白介素?8、C?反應蛋白等可用于評估預后［2?4］。其中AGR 是生化檢查中常見的指標，因其簡單易得、經濟實用，可用于腫瘤患者病情監測和預后評估［5］。多篇文獻提出低水平的AGR 往往提示結腸癌患者預后較差。但目前這些文獻大多數研究都集中在探討術前AGR 水平，而對于術后AGR 水平與結腸癌預后相關性卻鮮見報道。本文通過回顧性研究215 例結腸癌患者臨床病理資料，旨在探討手術前后AGR水平動態變化對結腸癌預后的評估價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年6月至2013年6月于西南醫科大學附屬醫院胃腸外科收治的結腸癌手術患者215 例。男110 例，女105 例，年齡25～79 歲，平均（58.43±17.32）歲。

1.2 納入與排除標準 納入標準：（1）初次診斷為結腸癌并行根治性切除術，術前未放化療；（2）術后病理學證實為結腸癌；（3）一般臨床資料齊全，研究指標無缺失。排除標準：（1）曾患有急慢性肝病或腎臟病史；（2）術前接受長期免疫抑制治療、患有自身免疫性疾病或感染性疾病；（3）合并嚴重心肺等疾患并成為隨訪期間死亡的首要原因。

1.3 研究方法 收集患者術前一周內和術后第一次化療前外周血生化檢查，記錄白蛋白和總蛋白數值，并計算AGR，計算公式為白蛋白/（總蛋白?白蛋白）。同時觀察患者一般臨床病理資料，包括性別、年齡、腫瘤組織學分級、侵犯深度、淋巴結轉移、臨床分期、術前CEA。

1.4 術后隨訪 隨訪方式采用術后門診復查聯合電話隨訪的方式，收集患者的生存情況及死亡時間等資料。術后2年內每3 個月隨訪一次，第3年起每6 個月復查一次，隨訪截止日期為2018年6月，在此期間死亡者取完全數據，尚存活者為刪失數據。總生存時間（OS）定義為手術后第1 天至患者死亡日期或截止日期。到隨訪截止日期為止，215 例隨訪患者中50 例患者死亡。

1.5 統計學方法 采用SPSS 17.0 統計軟件對數據行統計學分析。術前AGR 與術后AGR 之間相關性評估采用Pearson 相關分析。手術前后AGR與結腸癌臨床病理特征關系用獨立樣本t檢驗。ROC 曲線下面積和約登指數確定術前AGR 和術后AGR 各自分組的最佳截點。采用Kaplan?Meier法計算5年生存率，各組間生存率比較采用Log?rank 檢驗。分析影響預后的危險因素時采用COX回歸模型。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前AGR 與術后AGR 相關性 收集215 例結腸癌患者的臨床病理資料。術前AGR 水平為1.39± 0.29，術后AGR 水平為1.50 ± 0.34。運用Pearson相關分析研究術前AGR 與術后AGR 相關性時，結果表明術前AGR 與術后AGR 呈低度正相關，差異有統計學意義（r=0.305，P＜0.000 1，圖1）。

圖1 結腸癌患者術前AGR 與術后AGR 相關性分析Fig.1 Correlation between the pre and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）in patients with colon cancer

2.2 術前AGR 與術后AGR 與臨床病理特征之間的差異性比較 術前的AGR 表達水平在結腸癌的臨床分期、淋巴結轉移中具差異有統計學意義（P=0.040，P=0.022），在侵犯深度上差異具有統計學意義（P＜0.000 1），并且臨床分期越晚、有淋巴結轉移、侵犯深度越深的患者AGR 值越低。而術后AGR 在患者的臨床病理特征之間表達差異不具有統計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 術前AGR 和術后AGR 與結腸癌臨床病理特征之間的相關性Tab.1 Relationships between the pre?and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）and clinical features in patients with colon cancer ±s

表1 術前AGR 和術后AGR 與結腸癌臨床病理特征之間的相關性Tab.1 Relationships between the pre?and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）and clinical features in patients with colon cancer ±s

臨床病理特征性別男（n=110）女（n=105）年齡（歲）＜60（n=111）≥60（n=104）侵犯深度T1?2（n=78）T3?4（n=137）分化程度低分化（n=83）中?高分化（n=132）淋巴結轉移否（n=101）是（n=114）臨床分期I～II（n=88）III～IV（n=127）術前CEA（ng/mL)＜5（n=117）≥5（n=98）術前AGR 1.38±0.30 1.41±0.27 1.38±0.28 1.41±0.30 1.49±0.26 1.34±0.29 1.35±0.28 1.42±0.29 1.44±0.28 1.35±0.29 1.46±0.26 1.35±0.30 1.36±0.27 1.43±0.30 P 值0.504 0.424＜0.000 1 0.063 0.022 0.040 0.074術后AGR 1.49±0.34 1.51±0.34 1.53±0.33 1.47±0.35 1.51±0.36 1.50±0.33 1.51±0.37 1.50±0.32 1.51±0.36 1.50±0.32 1.53±0.30 1.49±0.36 1.50±0.33 1.51±0.34 P 值0.647 0.215 0.812 0.773 0.786 0.505 0.837

2.3 術前AGR 和術后AGR 的最佳截點及分組以癌癥特異性死亡為終點，術前AGR 和術后AGR評估患者生存情況的ROC 曲線見圖2、3。術前AGR 的ROC 曲線下面積為0.635，當術前AGR 為1.23，Youden 指數達到最大值（0.273），此時靈敏性、特異性分別為54.0%和73.3%；故將1.23 作為術前AGR 最佳截點，將患者分為術前高AGR 組（AGR≥1.23，n=144）和術前低AGR 組（AGR＜1.23，n=71）。術后AGR 的ROC 曲線下面積為0.648，當術后AGR 為1.42，Youden 指數達到最大值（0.463），此時靈敏性、特異性分別為70%和76.4%。故將1.42 作為術后AGR 最佳截點，將患者分為術后高AGR 組（AGR≥1.42，n=140）和術后低AGR 組（AGR＜1.42，n=75）。將術前、術后AGR聯合分析，按術前AGR 及術后AGR 各自最佳截點，將215 例患者進一步分為3 個組，分別為術前和術后AGR 均高組（術前AGR≥1.23 合并術后AGR≥1.42，n=90）、術前或術后AGR 高組（術前AGR≥1.23 合并術后AGR＜1.42 或術前AGR＜1.23合并術后AGR≥1.42，n=78）、術前和術后AGR 均低組（術前AGR＜1.23 合并術后AGR＜1.42，n=47）。聯合分析術前AGR 和術后AGR 的曲線下面積為0.715，優于單獨使用術前AGR 或術后AGR分組，見圖4。

圖2 術前AGR 對患者預后價值評估的ROC 曲線圖Fig.2 ROC curves of preoperative albumin globulin ratio（AGR）for survival status

圖3 術后AGR 對患者預后價值評估的ROC 曲線圖Fig.3 ROC curves of postoperative albumin globulin ratio（AGR）for survival status

圖4 術前?術后AGR 對患者預后價值評估的ROC 曲線圖Fig.4 ROC curves of the combination of pre and postoperative Albumin globulin ratio（AGR）for survival status

2.4 各分組的生存時間比較 術前高AGR 組、術前低AGR 組的術后5年生存率分別為81.3%和67.7%，行Log?rank 檢驗，差異有統計學意義（P＜0.000 1），見圖5。術后高AGR 組、術后低AGR組的術后5年生存率分別為80.7%和69.3%，行Log?rank 檢驗，差異有統計學意義（P=0.047），見圖6。聯合分析術前AGR 和術后AGR 評估患者預后時，術前和術后AGR 均高組、術前或術后AGR高組及術前和術后AGR 均低組的術后5年生存率分別為86.7%、78.2%、55.3%，行Log?rank 檢驗，差異亦具有統計學意義（P＜0.000 1），見圖7。

圖5 術前高AGR 與低AGR 組患者生存曲線比較Fig.5 Comparison of survival curves between preoperative high AGR and low AGR groups

2.5 影響結腸癌患者預后的單因素、多因素分析 將可能影響結腸癌患者預后的臨床病理因素行單因素回歸分析，結果表明臨床分期、侵犯深度、淋巴結轉移、術前CEA、術前和術后低AGR 是影響患者預后的危險因素。將單因素分析有統計學價值的變量納入多因素分析結果表明，臨床分期、淋巴結轉移、術前CEA、術前和術后低AGR 是影響患者預后的獨立危險因素，見表2。

圖6 術后高AGR 組與低AGR 組患者生存曲線比較Fig.6 Comparison of survival curves between high AGR group and low AGR group after operation

圖7 術前?術后AGR 各亞組生存曲線比較Fig.7 Comparison of survival curves of pre?post AGR subgroups

3 討論

目前主流觀點認為，腫瘤的臨床分期、淋巴結轉移等是影響結腸癌術后生存時間的危險因素［6］。然而僅憑上述指標往往難以闡釋眾多臨床問題，即使部分患者處于腫瘤早期，在根治性切除術后仍出現復發轉移［7］。筆者推測可能存在其它潛在因素影響著患者預后。因此，在臨床工作中搜尋更為有效的指標預測結腸癌預后很有必要。

許多腫瘤的發生來自感染或炎癥長期刺激。腫瘤微環境中的炎癥細胞可通過釋放炎癥細胞因子、活性介質，促進腫瘤細胞的惡變、侵襲和轉移過程［8］。AGR，即白蛋白與球蛋白的比值關系，與兩者密切相關。眾所周知，球蛋白包括C?反應蛋白、血清淀粉樣蛋白A、補體C3、銅藍蛋白等。研究報道［9］球蛋白等急性時相蛋白表達能上調炎癥級聯反應，加速炎癥進程，反過來抑制免疫細胞的活性，進而促進腫瘤的生長。而白蛋白作為體內各種生化代謝分子的載體，在炎癥與免疫中亦起到重要作用。一方面，白蛋白與腫瘤患者營養狀態有關，低蛋白血癥暗示著患者營養不良、機體免疫下降及防御能力減弱［10］。另一方面，白蛋白還與慢性炎癥有關，腫瘤組織及相關炎癥細胞通過釋放IL?4、IL?6 等促炎因子影響白蛋白在肝細胞合成從而降低白蛋白水平［11?12］，促進腫瘤遷移、擴散和微血管生成［13］。由此可見，低白蛋白血癥和高球蛋白血癥（即低水平的AGR）提示炎性反應增強、腫瘤免疫的低下，打破原有的平衡狀態，表現出促腫瘤生長的作用。因此筆者認為在圍手術期若積極采取糾正低蛋白血癥、營養支持等措施，可能對改善患者AGR 的狀態、抗腫瘤免疫功能有重要的臨床價值。

表2 影響結腸癌單因素預后的單因素及多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate analysis of survival rate of patients with colon cancer

本次研究證實了術前AGR 與結腸癌的臨床病理特征及生存預后存在一定關系，是評估腫瘤預后重要指標，這與LI 等［14］研究的結論較為一致。腫瘤患者機體的炎癥與免疫狀態應是動態變化的過程，對術前、術后AGR 動態檢測可能更能反映促腫瘤炎癥與抗腫瘤免疫間平衡的轉化。本研究發現，術后AGR 與結腸癌生存率密切相關，術后低AGR 患者生存率更差。因此術后AGR 可能與術前AGR 同樣是判斷結腸癌預后的有用指標。然而關于術后低AGR 導致結腸癌不良預后相關機制尚不清楚，可能與殘瘤效應、術后應激及并發癥等帶來的免疫抑制或過度炎癥有關［15?16］。為了進一步探討術前AGR 與術后AGR 在結腸癌預后的評估價值，筆者還分析術前AGR與術后AGR相關性，發現術前AGR 與術后AGR 僅呈低度正相關，這可能與兩者在手術前后降低的機制不同有關。因此筆者推測將術前AGR、術后AGR 結合用于預測結腸癌預后可能更加有效。本研究中證實術前AGR和術后AGR 結合的曲線下面積為0.715，優于單獨使用術前AGR 或術后AGR。215 例患者中術前和術后AGR 均低組結腸癌患者生存率最低，并且單因素及多因素分析顯示術前AGR 和術后低AGR 是影響結腸癌預后的獨立危險因素。

綜上，本研究最突出的意義在于從炎癥反應和腫瘤免疫角度搜尋影響結腸癌患者生存時間的危險因素，初步證實了術前AGR 和術后AGR 均是判斷結腸癌預后的重要指標。筆者對手術前后AGR 的動態監測有助于及時了解機體的免疫狀態，評估腫瘤復發風險及制定個體化治療方案。然而本研究僅為回顧性臨床研究，存在樣本量較小、單中心研究等情況，并且缺乏相關基礎實驗的支撐。今后將進一步改進實驗方案，開展相關工作。