低分子肝素預防性抗凝治療對晚期非小細胞肺癌預后的影響

葉知鋒,黃挺,楊雪飛,張志娣,黃伶,郭俊華

(浙江中醫藥大學附屬廣興醫院 杭州市中醫院腫瘤科,杭州 310007)

惡性腫瘤常伴凝血系統的異常激活，血栓形成風險增加[1-2]，促進腫瘤的生長、浸潤、轉移[3]，影響患者生存預后。肺癌是目前發病率與死亡率最高的惡性腫瘤，靜脈血栓栓塞風險居實體腫瘤之首，其風險是非腫瘤患者的22.2倍[4]。低分子肝素預防性抗凝能降低靜脈血栓栓塞的發生率，但對生存預后的影響尚不明確。本研究以低分子肝素預防性抗凝聯合標準抗腫瘤治療血栓形成高風險的晚期非小細胞肺癌，觀察低分子肝素對晚期非小細胞肺癌患者生存的影響，探索低分子肝素預防性抗凝治療的優勢人群。

1 對象與方法

1.1 研究對象 共納入杭州市中醫院腫瘤科2014年6月2018年6月晚期非小細胞肺癌患者226例。采用抽簽法隨機分為治療組(113例)與對照組(113例)。兩組患者性別、年齡、病理、分期、吸煙史、美國東部腫瘤協作組(ECOG)體能狀況(PS)評分、表皮生長因子受體(EGFR)突變狀態、治療方式等比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入與排除標準 納入標準： ① 年齡為18～75歲；② 組織學或細胞學病理確診非小細胞肺癌；③ 臨床分期ⅢB/Ⅳ期；④ 評估為高危(Khorana評分≥3分)[5]的化療患者或腫瘤因素住院治療(Padua評分≥4分)[6]的患者；⑤ ECOG PS評分≤3分；⑥ 預計生存期≥6個月；⑦ 血常規、肝腎功能、凝血功能正常；⑧ 患者知情同意。排除標準：① 中樞神經系統轉移；② 低分子肝素過敏；③ 抗凝治療禁忌證：活動性出血、活動性消化性潰瘍、近期(≤3個月)中樞神經系統出血、顱內或脊髓有高危出血病灶、近期行出血風險較大的手術、腰麻及腰椎穿刺、急性感染性心內膜炎；④ 合并其他腫瘤及血液系統疾病；⑤ 嚴重的系統性疾病；⑥ 正在接受或最近12月內接受過抗凝治療；⑦ 既往或目前有靜脈血栓栓塞的患者；⑧ 不符合納入標準。

表1 治療組與對照組一般情況比較

注：EGFR為表皮生長因子；EGFR-TKI為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑；ECOG為美國東部腫瘤協作組；PS為體能狀況；下表同

1.3 治療方法

1.3.1 治療組 ① 預防性抗凝治療：那屈肝素鈣注射液0.4 mL(4 100 u)皮下注射，1次/日，持續6個月[7-9]。② 晚期非小細胞肺癌標準治療：根據NCCN非小細胞肺癌指南：ⅢB期予同步放化療或序貫放化療；Ⅳ期：EGFR突變者予EGFR-TKI[吉非替尼250 mg(1次/日)或厄洛替尼150 mg(1次/日)或埃克替尼125 mg(3次/日)]治療；EGFR未突變者予鉑類為基礎的兩藥聯合方案(培美曲賽/吉西他濱/紫杉醇/多西他賽+順鉑/卡鉑)化療。③ 治療期間出現活動性出血、血小板下降≤50×109/L、APTT延長2倍及以上停止抗凝治療，待恢復正常后，減量或減少頻率繼續抗凝治療，連續3次出現抗凝禁忌證，退出臨床試驗。④ 發生靜脈血栓栓塞(VTE)者，排除抗凝禁忌證，予抗凝治療。

1.3.2 對照組 不使用那屈肝素鈣注射液預防性抗凝治療，其余治療同治療組。

1.4 觀察指標 觀察治療組與對照組的無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)。

1.5 預防性抗凝的生存預后優勢人群篩選 將年齡、性別、吸煙、ECOG PS評分、腫瘤分期、病理類型、EGFR突變狀態、治療方式等因素進行單因素、多因素分析，篩選出低分子肝素預防性抗凝治療的優勢人群。

1.6 統計學處理 采用SPSS19.0軟件進行統計學分析。兩組間計量資料的比較采用t檢驗，計數資料的比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，影響預后的單因素分析采用Log-rank檢驗，多因素分析采用COX比例風險回歸模型。檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 PFS與OS 治療組與對照組的mPFS分別為6.4月(95%CI:5.97～6.83月) 與6.3月(95%CI:5.98～6.62月)，Log-rank檢驗結果：P=0.18 (圖1)；治療組與對照組的mOS分別為20.9月(95%CI:18.90～22.90月)與20.7月(95%CI:17.70～23.70月)，Log-rank檢驗結果：P=0.15 (圖2)。

EGFR突變亞組治療組(n=52)與對照組(n=56)的mPFS分別為10.2月(95%CI:7.98～12.42月)與9.9月(95%CI:9.17～10.63月)，Log-rank檢驗結果：P=0.03 (圖3)；EGFR突變亞組治療組(n=52)與對照組(n=56)的mOS分別為28.9月(95%CI:26.62～31.18月)與28.6月 (95%CI:28.08～29.13月)，Log-rank檢驗結果：P=0.01(圖4)。

EGFR-TKI治療亞組治療組(n=39)與對照組(n=40)的mPFS為分別11.9月(95%CI:10.55～13.25月)與10.8月(95%CI:10.03～11.57月)，Log-rank檢驗結果：P=0.03 (圖5)；EGFR-TKI治療亞組治療組(n=39)與對照組(n=40)的mOS分別為28.1月 (95%CI:27.29～28.91月) 與27.8月 (95%CI:25.86～29.74月)，Log-rank檢驗結果：P=0.02 (圖6)。

2.2 各亞組中治療組相對于對照組PFS與OS的HR 在性別、年齡、吸煙史、臨床分期、ECOG PS評分亞組，治療組相對于對照組的PFS與OS的HR如表2所示，P>0.05；EGFR突變亞組，治療組相對于對照組PFS的HR=0.65，95%CI:0.43～0.97,P=0.03，治療組相對于對照組OS的HR=0.53，95%CI:0.33～0.84,P=0.01；EGFR-TKI治療亞組，治療組相對于對照組的PFS的HR=0.59，95%CI:0.37-0.95,P=0.03，治療組相對于對照組OS的HR=0.55， 95%CI:0.33～0.91,P=0.02。

3 討論

肺癌是目前發病率與死亡率最高的惡性腫瘤，約85%的肺癌為非小細胞肺癌[10]，多數在確診時已為晚期，VTE的發生風險大，影響患者生存預后。中國肺癌患者VTE的發生率為13.2%[11]，低分子肝素已廣泛應用于VTE治療，預防性抗凝治療也逐步受到重視，但其改善腫瘤生存預后的作用尚存在爭議，既往關于低分子肝素抗凝治療對腫瘤患者生存影響的臨床研究存在入組腫瘤病種的異質性，未對血栓形成風險進行評估等不足，可能影響研究結果。目前關于低分子肝素抗凝治療對肺癌患者生存預后的影響的報道不盡相同，有臨床研究顯示低分子肝素抗凝聯合化療能改善小細胞肺癌的生存[12-13]，但聯合同步放化療未能改善ⅢB期非小細胞肺癌的生存[14-15]，依諾肝素聯合多西他賽治療轉移性非小細胞肺癌能延長無進展生存期[16]。

表2 治療組與對照組各亞組的無進展生存與總生存的COX比例風險

注：PFS為無進展生存期；OS為總生存期；治療組與對照組比較，aP<0.05

本研究顯示使用那屈肝素鈣注射液對血栓形成高危的晚期非小細胞肺癌進行預防性抗凝治療未能改善總體的無進展生存及總生存，但對兩組EGFR突變及使用EGFR-TKI治療的亞組分析顯示，那屈肝素鈣注射液預防性抗凝聯合標準治療能延長PFS及OS，降低死亡風險，具有統計學差異。那屈肝素鈣注射液預防性抗凝治療可能對EGFR突變及使用EGFR-TKI治療的患者起到增敏或延遲耐藥的可能，其具體機制有待進一步研究。有實驗研究顯示依諾肝素通過抑制人胞質分裂作用因子蛋白1表達、蛋白激酶B激活、vimentin磷酸化增敏吉非替尼的抗腫瘤及轉移作用[17]。也有實驗研究表明低分子肝素也可通過抑制PI3K-Akt-mTOR 信號通路抑制肺腺癌細胞浸潤、轉移[18-19]。低分子肝素可能通過多種機制抑制腫瘤浸潤轉移或協同增敏其他抗腫瘤治療發揮抗腫瘤效應，因此有必要通過多中心大樣本隨機對照研究篩選并驗證低分子肝素預防性抗凝治療的優勢人群。本研究結論僅為亞組分析結果，為進一步開展低分子肝素預防性抗凝治療聯合EGFR-TKI治療EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌的臨床試驗提供依據。