依達拉奉聯合阿替普酶對老年急性腦梗死患者再灌注的影響

計悠揚,王一涵,李暢暢,韓穎

(哈爾濱醫科大學附屬第一醫院干部四病房,哈爾濱 150000)

腦缺血半暗帶概念為急性腦梗死(ACI)阿替普酶靜脈溶栓治療提供了理論依據，且經大量臨床文獻證實，阿替普酶靜脈溶栓治療ACI患者有效安全[1]。但再灌注損傷是影響溶栓治療效果的主要因素之一，其中再灌注損傷是指缺血腦組織恢復再灌注后腦組織損傷程度驟然加重的現象[2]。ACI患者采用阿替普酶靜脈溶栓治療雖然可挽救缺血半暗帶，但再灌注損傷可能嚴重影響患者的預后狀況與生活質量[3-6]。依達拉奉是廣泛應用于臨床的自由基清除劑，關于依達拉奉聯合阿替普酶對老年ACI患者再灌注的影響研究較為罕見[7]。本研究探討依達拉奉聯合阿替普酶對老年ACI患者再灌注的影響，旨在指導有效的治療方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2015年1月至2017年1月我院老年科住院部老年ACI患者156例，采用隨機數字表法分為兩組。研究組79例，其中男50例，女29例，年齡范圍60～78歲，年齡(68.2±5.1)歲，病程范圍1～8 h平均病程(4.26±0.95)h；對照組77例，其中男48例，女29例，年齡范圍61～77歲，年齡(67.9±6.2)歲，病程范圍1～8 h，病程(4.31±0.87)h；兩組患者在性別、年齡與病程之間差異無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究方案經哈爾濱醫科大學附屬第一醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 全部患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》關于ACI的診斷標準[8]，年齡≥60歲，腦血流容量(CBV)<1/3局部腦血流流量(CBF)或正常，美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[9]12～30分，病程<6 h，收縮壓(SBP)<180 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，舒張壓(DBP)<100 mm Hg,意識清晰，具有靜脈溶栓適應證，患者及其家屬同意參加本研究試驗并簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準[10]具有腦卒中、心肌梗死既往史，藥物過敏史，妊娠哺乳期婦女，合并肝腎功能障礙、心肺功能不全、嚴重低血糖(空腹血糖<2.7 mmol/L)、嚴重高血壓，嚴重糖尿病、腦血管異常、腦水腫、惡性腫瘤、自身免疫性疾病、肌肉骨骼系統疾病、全身感染性疾病、大面積腦梗死、活動性出血、外傷、顱內出血與精神性疾病等患者。

1.3 治療方法 對照組患者采用阿替普酶[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG(德國)生產，規格50 mg]45 mg+0.9%氯化鈉注射溶液100 mL，1 h內靜脈泵注，阿替普酶5 mg+0.9%氯化鈉注射溶液10 mL，靜脈注射，同時，24 h后采用甘露醇注射液、阿司匹林、氯吡格雷、低分子肝素鈣、胞二磷膽堿、尼莫地平、高壓氧、降壓、降脂、降糖、調節水電解質平衡與對癥支持治療等。研究組患者在對照組患者的基礎上采用依達拉奉(國藥集團國瑞藥業有限公司生產，規格20 mL:30 mg)30 mg+0.9%氯化鈉注射溶液100 mL，靜脈滴注，每天2次，7 d為1個療程。根據患者的具體狀況調整合適的用藥時間與用藥劑量，2個療程后比較兩組患者臨床療效，治療后復查CT，明確再灌注損傷情況，同時，復查血常規、肝腎功能指標與凝血功能指標。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效[11]對于治療后NIHSS評分較治療前降低91%～100%則評定為基本治愈；對于治療后NIHSS評分較治療前降低46%～90%則評定為顯著進步；對于治療后NIHSS評分較治療前降低18%～45%則評定為有效；對于治療后NIHSS評分較治療前降低<18%則評定為無效；對于治療后NIHSS評分較治療前增加則評定為加重；治療總有效率=基本治愈率+顯著進步率+有效率。

1.4.2 生化指標 比較兩組患者治療前后血清神經元特異性烯醇酶(NSE)、血清丙二醛(MDA) 、血清超氧化物歧化酶(SOD)、血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)、血漿內皮素(ET) 水平的差異，其中NSE、SOD采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測，hs-CRP采用免疫透射比濁法檢測，MDA采用硫代巴比妥酸法檢測，ET采用放射免疫分析法檢測，試劑盒購自南京森貝伽生物科技公司。

1.4.3 藥物安全性 比較兩組腦出血、肝功能不全、腎功能不全、凝血功能異常與死亡發生率的差異。

1.4.4 質量監控 由經嚴格培訓的老年科主治醫師填寫一般資料，由非參與本研究試驗的資深醫師錄入與核對相關數據，避免研究試驗參與者個人因素對研究結果產生的偏倚，提高研究客觀性。

2 結果

2.1 兩組臨床療效的對比結果 研究組治療總有效率明顯高于對照組，P<0.05，見表1。此外，研究組與對照組再灌注損傷發生率分別為2.53%(2/79)，14.29%(11/77)，兩組比較差異有統計學意義(χ2=7.052，P=0.005)。

表1 兩組臨床療效的對比結果

注：總有效=基本治愈+顯著進步+有效

2.2 兩組治療前后生化指標的對比結果 治療前，兩組NSE、MDA、SOD、hs-CRP、ET水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后，全部患者SOD水平明顯高于治療前，NSE、MDA、hs-CRP、ET水平明顯低于治療前 (P<0.05)，其中研究組SOD水平明顯高于對照組，NSE、MDA、hs-CRP、ET水平明顯低于對照組，P均<0.05。見表2。

2.3 兩組藥物安全性的對比結果 兩組治療后復查肝腎功能指標與凝血功能指標正常，出院后采用電話與家庭持續隨訪3個月，兩組患者腦出血發生率差異無統計學意義(P>0.05)，研究組死亡率明顯低于對照組(P<0.05)。見表3。

3 討論

本研究結果顯示，與阿替普酶治療患者比較，依達拉奉聯合阿替普酶治療患者治療總有效率明顯增高，再灌注損傷發生率明顯降低，死亡率明顯降低，兩者比較差異有統計學意義。治療前兩種治療方案患者NSE、MDA、SOD、hs-CRP、ET水平比較差異無統計學意義，治療后，全部患者SOD水平明顯高于治療前，NSE、MDA、hs-CRP、ET水平明顯低于治療前，其中，依達拉奉聯合阿替普酶治療患者上述指標明顯優于阿替普酶治療患者。可見依達拉奉有助于明顯改善老年ACI阿替普酶靜脈溶栓治療患者的臨床療效，降低再灌注損傷與死亡的發生風險，其可能與NSE、MDA、SOD、hs-CRP、ET等指標的水平干預具有緊密的關系。進一步探究其原因為：①依達拉奉具有親脂基團與分子量小等特征，對血腦屏障具有高通透性，為發揮藥物療效奠定良好的基礎，且通過發揮強有效清除自由基與抗氧化作用，抑制脂質過氧化現象，減輕腦水腫程度，避免神經細胞過氧化損害，抑制遲發性神經元死亡，進而明顯改善神經功能。因此，依達拉奉可廣泛應用于ACI患者中，且使ACI患者在改善臨床療效、神經功能、再灌注損傷與預后狀況中獲益。②hs-CRP是腫瘤壞死因子誘導肝細胞形成的急性時相反應蛋白，其作為炎性因子而有助于準確反映炎性反應程度與腦損傷程度[12]。依達拉奉通過有效拮抗次黃嘌呤氧化酶與黃嘌呤氧化酶的活性，促進前列環素形成，減少炎性因子hs-CRP生成。③SOD是機體主要的抗氧化物質之一，通過抗脂質過氧化，清除自由基，進而減少自由基產生，防止自由基對細胞的損傷[13]。依達拉奉通過有效清除自由基，減少自由基合成，進而明顯增加SOD水平。④MDA是不飽和脂肪酸與氧自由基發生脂質過氧化的最終代謝產物，其水平改變間接提示氧自由基的含量[14]。依達拉奉通過發揮有效的抗氧化與自由基清除作用，從而明顯降低MDA水平。⑤ACI患者腦組織血液灌注中斷可刺激ET釋放，再灌注損傷時ET再次高表達，而ET高水平可導致鈣超載，造成血管痙攣，從而導致病情惡化[15]。依達拉奉通過抑制白三烯表達，抑制ET，從而發揮有效保護血管內皮細胞。⑥NSE主要位于神經元細胞質中，當脂質過氧化時，神經細胞膜破裂，大量NSE釋放至血液中，可作為神經細胞受損的信號指標之一[16]。依達拉奉通過保護神經功能，進而降低NSE水平。

表2 兩組治療前后生化指標的對比結果

表3 兩組藥物安全性的對比結果[例(%)]