替格瑞洛在急性冠脈綜合征患者治療中的療效和安全性評價

程秀俊，唐海沁

(安徽醫科大學第一附屬醫院全科醫學科，合肥 230022)

目前氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療，是治療急性冠脈綜合征(ACS)的主要方案，但氯吡格雷作為一種前體藥物，在體內需要經過肝臟代謝酶的激活代謝轉變為活性代謝產物[1]，和血小板膜上的P2Y12受體不可逆性結合，從而發揮效應。由于個體因素的差異，不同個體的生物轉化效率并不相同，所以約有30%的患者存在藥物抵抗[2]，從而無法達到滿意的療效。因此，一種新型抗血小板藥物替格瑞洛進入了臨床應用。替格瑞洛是一種新型的口服的抗血小板藥物，它能夠可逆轉性阻斷血小板P2Y12受體[3]，從而抑制二磷酸腺苷(ADP)信號傳導，而ADP在誘發血小板聚集中發揮重要作用，從而發揮抗血小板作用。與氯吡格雷相比，替格瑞洛本身即為活性狀態，無需經過肝臟代謝酶的代謝轉變，藥效作用快速穩定，具有比氯吡格雷更強效的血小板聚集抑制作用。本文旨在收集國內外替格瑞洛對比氯吡格雷治療ACS的隨機、對照試驗，分析替格瑞洛相對氯吡格雷的療效和安全性。

1 資料和方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 納入標準 ①研究對象：ACS患者；②研究類型：試驗組為替格瑞洛，對照組為氯吡格雷的隨機對照試驗(RCTs)；③干預措施：試驗組和對照組均予以相同標準劑量阿司匹林治療，試驗組予以替格瑞洛90 mg，2次/天維持劑量，對照組予以氯吡格雷75 mg，1次/天維持劑量，試驗組和對照組的其他可能影響試驗結果的治療如他汀類、肝素等均相同。④結局指標：主要心血管事件(MACE)、出血、呼吸困難。

1.1.2 排除標準 設計不嚴謹的非隨機對照試驗，動物試驗，納入患者既往有凝血功能障礙或出血史可能影響結局指標，數據不真實或不詳細的文獻，不符合納入標準劑量的試驗。

1.2 文獻檢索方法 使用計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane圖書館臨床對照試驗數據庫(CCRCT)、中國生物醫學文獻數據庫(CBM)、中文科技期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方醫學數據庫。檢索收集自建庫至2018年7月公開發表的關于替格瑞洛對比氯吡格雷治療ACS的隨機對照試驗(RCTs)，中文檢索詞：“替格瑞洛”“氯吡格雷”“急性冠脈綜合征”“療效”“安全性”“隨機對照試驗”。英文檢索詞：“Clopidogrel”“Ticagrelor”“acute coronary syndrome”“RCT”“random controlled trials”。

1.3 文獻選擇和資料提取 由兩名研究者各自獨立檢索評價文獻，首先閱讀標題及摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻，后閱讀全文，按照納入標準決定是否納入研究。資料提取內容包括文獻名稱、作者、發表年限、受試者臨床特征基線可比性(如年齡、性別、病史等)，具體干預措施(如給藥劑量、時間、方法等)，結局指標，研究結果等。

1.4 文獻質量評價方法 采用Cochrane Reviewer's Handbook中的RCT質量評價標準對初步篩選出的文獻進行評價：①隨機方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否采用盲法；④失訪或退出的報道(包括失訪人數和原因)；⑤基線可比性。完全滿足以上5條質量標準，發生各種偏倚的可能性最小，為A級；部分滿足以上質量標準者，發生各種偏倚的可能性為中度，為B級；完全不滿足以上質量標準者，發生各種偏倚的可能性為高度，為C級。

1.5 統計學處理 使用RevMAN5.3軟件對提取出的文獻數據進行統計學分析，首先使用卡方檢驗對各項研究對異質性進行檢驗，若P≥0.05時，認為多個同類研究間具有同質性，使用固定效應模型進行分析；當P<0.05，I2≥50%時，采用描述性分析。分類變量采用比值比(OR)作為統計量，并計算其95%可信區間(CI)。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢索出中文文獻902篇，英文文獻1 788篇，閱讀標題和摘要后初選出文獻45篇，進一步仔細閱讀全文后，結合納入標準和文獻質量評價，最終納入10項RCTs[4-13]。

2.2 納入研究的一般情況和質量評價 本文納入的10項RCTs共包含34 416名患者，其中，接受替格瑞洛治療的試驗組共17 243名，接受氯吡格雷治療的對照組共17 173名。本文納入的10項RCTs中，有2項研究[12-13]的質量等級為A級，有8項研究[4-11]的質量等級為B級，無質量等級為C級的研究。見表1。

2.3 Meta分析的結果

2.3.1 MACE 本文納入的10項研究中，共10項研究[4-13]報道了主要心血管事件發生，替格瑞洛組和氯吡格雷組的MACE發生率分別為9.22%和11.29%。異質性檢驗顯示：Heterogeneity:Tau2=0.02;Chi2=17.88,dF=9 (P=0.04);I2=50%，故各項研究具有異質性，故分析使用隨機效應模型。Meta分析結果提示相比較氯吡格雷，替格瑞洛可以明顯減少MACE事件的發生(OR=0.71，95%CI:0.60～0.83，P<0.01，圖1)，差異有統計學意義。

2.3.2 出血事件 在出血并發癥方面[4-13]，替格瑞洛組和氯吡格雷組的出血發生率分別為13.43%和12.61%。異質性檢驗提示兩組具有同質性[Heterogeneity:Chi2=6.61,dF=9 (P=0.68);I2=0%]，故分析使用固定效應模型。Meta分析顯示替格瑞洛對比氯吡格雷抗血小板治療中出血風險無明顯區別(OR=1.08，95%CI:1.01～1.15，P>0.01，圖2)，差異無統計學意義。

表1納入研究的一般情況和質量評價

注：R：random，隨機；Y：報道隨機方法；N：未報道隨機方法

圖1 替格瑞洛和氯吡格雷MACE事件發生率比較

圖2 替格瑞洛和氯吡格雷出血事件發生率比較

2.3.3 呼吸困難事件 在呼吸困難并發癥方面[4-8,10-12]，替格瑞洛組和氯吡格雷組的呼吸困難發生率分別為7.79%和4.45%。異質性檢驗提示兩組具有同質性[Heterogeneity:Chi2=7.01,dF=7 (P=0.43);I2=0%]，故分析使用固定效應模型。Meta分析提示相比較氯吡格雷，使用替格瑞洛的患者的呼吸困難發生率明顯增高(OR=1.86，95%CI:1.70～2.04，P<0.001，圖3)，差異有統計學意義。

3 討論

本研究分析評價了共34 416例ACS患者使用替格瑞洛或氯吡格雷雙聯抗血小板治療后的療效和安全性，發現替格瑞洛組患者MACE發生率明顯降低，出血風險無明顯差異，但存在較高的呼吸困難發生率。

圖3替格瑞洛和氯吡格雷呼吸困難事件發生率比較

本文納入的10項隨機對照研究中，依據Cochrane Reviewer's Handbook中的RCT質量評價標準，有2項質量評價為A級，其余8項為B級。其中10項研究均記錄了MACE事件發生，MATE分析結果也證實，替格瑞洛組患者MACE發生率較氯吡格雷組低，這與替格瑞洛本身就是活性狀態藥物有關，無需體內生物轉化過程，故療效更迅速、確切。本文納入的10項研究均記錄了出血事件的發生，經過meta分析顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組出血風險無明顯差異，但PLATO研究顯示替格瑞洛對比氯吡格雷可減少出血風險，這可能與替格瑞洛為可逆性阻斷血小板P2Y12受體[14]有關。納入的8項研究記錄了呼吸困難事件的發生，替格瑞洛組呼吸困難發生較多，其原因可能與替格瑞洛的結構是一種三磷酸腺苷類似物有關，故會有支氣管刺激作用，從而導致呼吸困難的發生，但呼吸困難癥狀大多可耐受。

氯吡格雷聯合阿司匹林雙聯抗血小板治療是目前ACS治療方案中的基石，而替格瑞洛比較氯吡格雷起效更迅速，維持劑量治療期間血小板抑制作用顯著，最后一次用藥后藥物療效衰減明顯，同時，PLATO研究證實替格瑞洛可以顯著降低ACS患者心血管死亡和總病死率的口服抗血小板藥物，同時顯著降低心血管事件風險，而不增加嚴重出血[3]。另外，由于替格瑞洛起效迅速，故對于行PCI短時間內需獲得確切抗血小板療效的ACS患者尤為適用。而具有呼吸系統病史如哮喘的患者需謹慎使用替格瑞洛。

本研究存在的局限性：納入的10項研究中雖有8項為國內研究，但樣本量均較小，且存在隨即方法、盲法、分配隱藏未具體闡述的情況，故對國內患者的治療指導具有一定局限性，仍需未來更多的高質量、大樣本的國內隨機對照研究結果進一步驗證。