A型肉毒素治療銀屑病一例并文獻復習

鄭 林 馬堅池 鄭博文 田翠翠 譚國珍

銀屑病是一種由多基因遺傳決定的免疫異常性炎癥性皮膚病,部分患者可伴有關節或其它器官受累[1]。銀屑病皮損的發生是皮膚常駐細胞固有免疫和適應性免疫失調共同作用的結果[1]。越來越多的研究支持神經與角質細胞或免疫細胞相互作用，促進銀屑病皮損的發生。肉毒素是由肉毒桿菌產生的，最廣為人知的作用是能抑制神經末梢乙酰膽堿的分泌從而引起肌肉遲緩性麻痹[2]。此外，肉毒素能顯著抑制神經分泌P物質(SP)、降鈣素基因相關肽(cGRP)等神經肽而減輕神經性炎癥[3]。肉毒素根據毒素抗原性的不同分為A-G型，用于醫療注射的有A型和B型，主要為A型[4,5]。肉毒素除了在醫療美容中廣泛應用，單用或者聯合點陣激光用于面部除皺效果均較顯著[6-8]。近年來，逐漸有報道將其運用于銀屑病、海利病、線狀IgA大皰病、毛囊角化癥、帶狀皰疹后遺神經痛、多汗癥[9,10]等疾病的治療[2,9,10]。本文分析了1例用A型肉毒素治療銀屑病的臨床資料，并進行相關文獻復習。

1 臨床資料

患者，男，61歲。因“反復全身紅色斑塊、鱗屑27年”就診。患者于27年前開始全身出現紅色斑塊、鱗屑，在廣州市皮膚防治所行病理活檢，診斷為“斑塊型銀屑病”，間斷治療(具體方案不詳)。近2年以“環孢素、美能、雷公藤”及外用藥物治療，但皮疹頑固不退(穩定期)，伴明顯瘙癢。3個月前無明顯誘因出現左上肢麻木，1日之內擴張至左下肢，而身體其他部位未出現明顯麻木感。于我院神經內科就診，診斷為“腦卒中”，予“腦栓通、華佗再造丸”等治療，但左側肢體麻木感逐漸加重。2個月前患者發現伴有麻木感的左側肢體皮損完全消退，而右側肢體、軀干皮疹較“腦卒中”前無改善。患者有 “高血糖” 病史9年，控制可。“高血脂”病史7年，定期監測血脂。皮膚科查體：右側大腿(圖1)、小腿(圖2)、右側肘部伸側(圖3)、背部(圖4)、臀部(圖4)見紅色斑塊、鱗屑，蠟滴現象、薄膜現象、Auspitz征陽性。左側肘部伸側(圖5)、左側大腿(圖6)、小腿(圖7)見暗褐色色素沉著斑。神經內科查體：伸舌、鼓腮、露齒正常，雙側肢體肌力正常，左側肢體痛覺、溫度覺減退，右側肢體身體其他部位感覺正常。

治療：患者簽署知情同意書。在維持原治療方案不變的情況下，即口服環孢素75 mg日2次、復方甘草酸苷片2片日3次、雷公藤2片日3次，外用潤膚膏(成分：尿素、水貂油、黃體酮等)，選取右小腿外側皮損(圖2)為治療靶皮損，使用衡力?(注射用A型肉毒素)治療，臀部皮損(圖4)為對照靶皮損。首先對右小腿及臀部兩處靶皮損進行評分，參考PASI(psoriasis area and severity index)評分法(紅斑0～4分，鱗屑0～4分，浸潤0～4分，范圍0～12分)。右小腿皮疹評分：紅斑：3分；鱗屑：1分；浸潤，3分；共7分。臀部皮疹評分：紅斑：2分；鱗屑2分；浸潤2分，共6分。治療時，患者取仰臥位，常規消毒右小腿皮膚。環繞皮疹，旁開邊緣1 cm，間隔1 cm取注射點(圖8)，共50個點，每個點注射2單位(U)衡力?至皮內，共100 U。A型肉毒素用于銀屑病的治療雖然是適應癥以外，但因非試驗性研究，不需要機構審查委員會(IRB)的同意。治療過程患者無不適。治療結束后囑患者保持注射部位干燥清潔，避免按壓。治療后若無特殊不良反應或皮疹加重，則在注射后第1個月回訪、第3個月電話隨訪。1個月后回訪時皮疹評分并再次拍照記錄，了解不良反應。該患者在注射過程及隨訪期間未出現皮膚或肌肉相關不良反應。

療效：患者自覺右側小腿皮損在注射A型肉毒素2周后開始變薄，瘙癢較前減輕，并逐漸好轉，1個月后回訪時右小腿皮疹較前明顯好轉(圖9)，評分1分；臀部對照皮損評分5分(圖10)。3個月后電話隨訪，自訴右側小腿皮疹完全消退，背部皮損較前無明顯變化。

圖1 右側大腿外側斑塊、鱗屑圖2 右側小腿外側斑塊、鱗屑圖3 右側肘部伸側丘疹、鱗屑圖4 下背部、臀部紅色斑塊、鱗屑圖5 左側肘部伸側色素沉著斑圖6 左側大腿外側色素沉著斑圖7 左側小腿外側色素沉著斑圖8 右小腿皮疹注射衡力?前注射點標記圖9 注射A型肉毒素1個月后回訪，右小腿皮疹明顯消退圖10 注射A型肉毒素1個月后回訪，下背部、臀部皮疹，面積增大，鱗屑減少

2 討論

銀屑病發病機制主要由免疫失調所介導，該觀點已為學界所共識。具體的機制概括為3點：(1)由漿細胞樣樹突細胞介導的固有免疫和由T細胞介導的適應性免疫通過TNF-ɑ、IL-23、IFN-ɑ 等細胞因子相互作用促進銀屑病皮炎的發生。(2)髓細胞分泌的IL-23促進T細胞向TH17細胞分化，TH17細胞能分泌IL-17A、IL-22、和IL-17F，從而促進角質細胞增殖和炎癥。(3)角質細胞分泌的細胞因子、趨化因子和抗菌肽能趨化炎癥細胞，從而形成正反饋[1]。越來越多的研究發現，感覺神經也參與銀屑病皮損的發生。主要有以下4方面的證據：①臨床上發現銀屑病患者在感覺神經功能受損后，皮損好轉甚至完全消退，并且皮疹隨感覺神經功能恢復而復發[11，12]。本文所報道的患者因“腦卒中”導致左側肢體麻痹，1個月后該側皮疹完全消退。該病例有力地佐證了感覺神經在銀屑病皮疹發生中的作用。在國內已發表的文獻中，本文首次報道了感覺神經受損引起銀屑病皮損消退的病例。②動物實驗發現，銀屑病小鼠皮膚去神經后，皮損處棘層肥厚程度以及CD4+T細胞、CD11c+細胞浸潤程度明顯減輕。該作用依賴于感覺神經末梢分泌的SP和cGRP[13]。③多個研究發現，銀屑病患者皮損處感覺神經末梢分泌的神經肽增加。這些神經肽包括SP、cGRP、血管活性腸肽(VIP)、神經生長因子(NGF)、蛋白基因產物9.5(PGP9.5)，在銀屑病中發揮促進角質細胞增殖、炎癥因子釋放、神經生長、血管舒張并介導瘙癢和疼痛等作用[14]。④Blanco等[15]發現感覺神經與真皮樹突細胞相互作用，促進IL-23/IL-17軸和下游炎癥反應的發生，為神經和免疫相互作用在銀屑病發病中的作用提供更直接的證據。

基于上述理論，抑制感覺神經與免疫相互作用的藥物嘗試用于銀屑病的治療。主要有以下2種藥物：①CT327：CT327由Creabilis公司研發，是一種以NGF的受體-酪氨酸蛋白激酶A(TrkA)為靶點的選擇性激酶抑制劑。NGF在銀屑病的皮損部位及非皮損部位表達均升高[16]，NGF-TrkA通路介導瘙癢、炎癥并促進角質細胞增殖[17，18]，因此CT327具有止癢和抑炎等作用。1項IIb期臨床試驗顯示，CT327治療伴有中重度瘙癢的銀屑病患者，能顯著減輕瘙癢和mPASI(modified psoriasis area and severity index)評分[19]。②A型肉毒素：Ward NL團隊發現，A型肉毒素皮內注射到KC-Tie2銀屑病小鼠的皮損，通過抑制神經末梢分泌SP、cGRP，能顯著改善皮損的棘層肥厚和淋巴細胞浸潤情況[20]。之后該團隊為1例銀屑病患者臀部的頑固性斑塊注射A型肉毒素，3周后皮損完全消退并維持了7個月[21](表1)。Zanchi和Saber報道了A型肉毒素治療反轉型銀屑病取得良好的效果[22,23](表1)。A型肉毒素治療銀屑病的另一個作用為改善瘙癢[23,24]。目前共有4篇文獻報道使用A型肉毒素治療27例銀屑病患者，其中3篇報道中患者皮損明顯消退[21-23]；而唯一一項探索性臨床試驗(ClinicalTrials.gov, ID: NCT02577185)發現A型肉毒素組與對照組相比病情無明顯改善，研究者認為單劑量療法不足以控制銀屑病皮損[25]。Bagherani等[26]對該試驗進行評價，認為仍應該把肉毒素作為斑塊型銀屑病的潛在治療手段。見表1。

表1 A型肉毒素治療銀屑病患者臨床資料

注：U=Unit.

這4個報道為A型肉毒素在斑塊型及反轉型銀屑病患者的治療提供了一定的臨床依據。類似地，本文報道的病例，患者在“腦卒中”后左側肢體麻痹且持續不緩解，麻痹部位原有的銀屑病皮疹逐漸好轉直至完全消退。筆者考慮感覺神經在該患者的銀屑病皮疹發生中作用顯著，因此嘗試使用A型肉毒素進行治療，選取右小腿斑塊為治療靶皮損。在治療2周后患者自覺皮損開始消退且瘙癢減輕，1個月后皮損明顯好轉(圖8)。總體看來，A型肉毒素能較好地改善銀屑病病情。A型肉毒素在醫學美容中的常用劑量為數十單位到200單位不等，致死劑量為3000U以上，最常見的不良反應為注射部位不適、淤傷和短暫性頭痛[27]。A型肉毒素治療銀屑病的劑量尚無依據，可參考其在醫美中的應用。為了規范使用肉毒素治療銀屑病，需要更多的隨機對照試驗(RCT)提供臨床證據，并且需要更多的基礎研究提供理論依據，包括進一步探究肉毒素治療前后皮疹處感覺神經末梢數量、神經肽表達及神經功能的變化。綜合A型肉毒素治療銀屑病的有效性和安全性，筆者認為A型肉毒素可作為頑固性斑塊型銀屑及反轉型銀屑病患者的選擇。