以皮膚瘙癢為首發癥狀的真性紅細胞增多癥一例并文獻復習

趙佳佳 劉 楓 楊建強 高兵兵

臨床資料患者，男，62歲，退休教師。因全身劇烈瘙癢3個月來院就診。患者曾于一年前體檢發現紅細胞明顯增高，3個月前無明顯誘因下出現全身泛發劇烈瘙癢，部位不定，為陣發性，熱水澡后更嚴重，無皮膚斑塊，無淤血瘀斑，可自行緩解，每次發作持續約半小時。既往有糖尿病史1年余，曾口服瑞格列奈片(1片，日3次)治療，現已自行停藥，否認高血壓、心臟病、肺炎、結核等病史，無藥物、食物過敏史，吸煙30余年。無家族史。

體格檢查：T 36.7℃，P 80次/分，R 20次/分，BP 131/80 mmHg。淺表淋巴結未觸及腫大。胸廓正常對稱，雙肺未見異常，心率80次/分，律齊，未及病理性雜音。腹軟，全腹無壓痛，無反跳痛，雙下肢不腫，四肢肌力5級，病理征陰性。皮膚科檢查：面色潮紅，雙側手掌、足底紅紫，背部可見明顯條帶狀抓痕(見圖1、2)。

實驗室及輔助檢查：血常規：白細胞計數13.4×109/L，血紅蛋白228 g/L，紅細胞計數8.57×1012/L，血小板計數215×109/L，嗜堿粒細胞計數0.09×109/L。血生化：糖化血清蛋白5.28 mmol/L，葡萄糖14.78 mmol/L；尿糖3+；糖化血紅蛋白11.9%。骨髓涂片(圖3)示：紅系增生活躍或偏高，粒系增生活躍，紅系增生活躍或偏高，以中、晚幼紅細胞為主，成熟紅細胞排列密集。骨髓細胞免疫：骨髓中粒細胞優勢增生，未見原始細胞增多及表型異常；骨髓基因：JAK2 V617F陽性80%突變(+)。胸部平掃：右肺下葉含氣囊腫；心臟彩超、左心功能：左室舒張功能減退。診斷：真性紅細胞增多癥。

圖1 圖右側為患者手掌，可見顯著紅紫圖2 背部可見多數抓痕圖3 a、b紅系明顯活躍，成熟紅細胞排列密集的骨髓病理像(HE,×1000)

治療：給予口服阿司匹林腸溶片抗凝，羥基脲1片日3次口服控制細胞數。予糖尿病飲食，降糖治療，格列齊特緩釋片60 mg日1次+二甲雙胍緩釋片1片日2次，利尿改善心功能。經治療一周后，患者病情好轉，血常規中白細胞計數7.7×109/L、紅細胞計數6.64×1012/L、血紅蛋白185 g/L、紅細胞壓積0.551 L/L、血小板計數136×109/L，均有所降低，但尚未恢復至正常水平。患者皮膚瘙癢較前明顯好轉，顏面、手足部位顏色漸淺，血糖控制良好，無不適癥狀，現持續隨訪中。

討論真性紅細胞增多癥(polycythemia vera，PV)是一種以克隆性紅細胞增多為特征的骨髓增生性疾病，常合并白細胞及血小板增多。2008年世界衛生組織(WHO)將PV歸類于調整并更名的骨髓增殖性腫瘤，并將JAK2/V617F基因突變作為一項主要條件列入診斷標準，定義為造血干細胞克隆性增生導致的紅細胞增多，并可能伴隨白細胞和血小板增多[1]。V617F突變發生于JAK2蛋白的偽激酶結構域抑制因子，可導致JAK2激酶過度活化和細胞因子依賴的JAK-STAT信號通路的異常。據報道，約96%的PV患者JAK2 V617F陽性，其中約2%～3%存在第12外顯子的突變[2]。本例患者JAK2 V617F陽性80%突變，JAK2/V617F突變陽性的患者，通常白細胞計數、血紅蛋白水平較JAK2/V617F突變陰性的患者高，易并發血栓性疾病[3]，而血栓形成并發癥中又以腦血管疾病發病率最高，是影響PV患者生存和生活質量的主要危險因素[4]。PV的診斷依據WHO造血與淋巴組織腫瘤分類(2016)標準[5]，PV：男性Hb>165 g/L，女性>160g/L，或者紅細胞壓積男性>49%，女性>48%。PV的診斷還需要與繼發性紅細胞增多癥相鑒別，繼發性紅細胞增多癥是由于其他疾病或原因導致促紅細胞生成素代償性增多、病理性促紅細胞生成素產生增多及外源性促紅細胞生成素產生增多，主要治療原發病[6]。

PV的一個典型癥狀是瘙癢，PV相關性瘙癢常由突發環境變化(如與水接觸)所觸發。據報道，PV相關性瘙癢是患者生活質量顯著受損的首要原因[7]。有研究顯示PV患者外周血肥大細胞中瘙癢因子水平顯著升高[8]，表明肥大細胞的功能異常可能是PV相關性瘙癢的原因。也有研究表明，PV患者皮膚瘙癢癥狀與JAK2突變有關[9]。本病患者皮膚癥狀出現較晚，主要表現為全身瘙癢及皮膚和黏膜顯著紅紫，四肢末端為甚。約40%的PV患者會出現皮膚瘙癢[10]，特別是溫水浴用力搔抓后。其瘙癢可能與嗜堿粒細胞增多，嗜堿顆粒內組胺過度釋放有關[11]。除皮膚癥狀外，真性紅細胞增多癥還可表現為血壓升高、血栓栓塞、出血傾向、消化道潰瘍、高尿酸血癥、肝脾腫大等癥狀，主要由血紅細胞壓積增加、血液黏滯度增高、血流淤滯所致；還與血小板增多或功能異常、嗜酸粒細胞增多、組胺釋放、骨髓過度增殖等有關[12]。

靜脈放血療法、放化療及生物制劑，是目前臨床治療PV的3種主要方法，主要目的為預防血栓形成與改善臨床癥狀。對于年齡<60歲、無血栓形成史的PV患者，靜脈放血可作為一線方案；化療藥物首選羥基脲；對于年齡≥60歲、有血栓形成史的PV患者，推薦羥基脲和干擾素-α(IFN-α)為一線治療方案[13]。JAK2 V617F突變的發現促進了PV分子靶向治療的發展，對于羥基脲或IFN-α無效或無法耐受以及伴有難治性瘙癢、嚴重的全身癥狀或者巨脾等癥狀的PV患者，JAK2抑制劑可能具有更好的療效[14]。本例患者經羥基脲等治療有效，紅系降低明顯。對于部分PV瘙癢的患者，可通過靜脈切開術降低紅細胞壓積和血容量改善瘙癢[15]。國外研究發現，西咪替丁、補骨脂素光化學療法(PUVA)及紫外線光療對PV相關性瘙癢有效[16]。其中，窄譜中波紫外線(NB-UVB)效果顯著[17]。選擇性血清素再攝取抑制劑和IFN-α可改善瘙癢癥狀[18]。

PV發病率低，起病、進展均較緩慢，早期可無任何癥狀，僅于血液檢查時偶然被發現，可出現多科癥狀。臨床上以皮膚癥狀就診的案例較少，非血液專科醫生對血常規改變意義認識不足，導致誤診或漏診，不及時治療者平均生存時間僅18個月。有研究報道，PV的誤診率可達40%[19]。歐洲人群數據顯示該病男性略多于女性，首次診斷中位年齡在德國西南部PV首次診斷中位年齡為65歲[20]；瑞典，哥德堡PV首次診斷中位年齡為74歲[21]，整體預后較好，診斷后中位生存期可長達13.5年[5]。因此，提高臨床醫生對PV診斷標準的認識，及早發現此病、正確治療，是減少誤診漏診的關鍵，并有助于改善患者預后。