連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附對(duì)重癥急性胰腺炎細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用

周恒杰 劉思伯 舒姣潔

[摘要] 目的 探討連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附（CPFA）治療重癥急性胰腺炎的效果及其對(duì)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）的影響。 方法 選擇2014年10月～2018年6月大連市中心醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科收治的40例重癥急性胰腺炎患者，根據(jù)治療方法將其分為對(duì)照組（n = 20）和治療組（n = 20）。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上行連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(guò)（CVVH）治療72 h，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用CPFA治療。治療前及治療3、7 d后，測(cè)量血液中的TNF-α、IL-6、IL-10水平;比較治療前后兩組患者的生命體征、腹腔內(nèi)壓力、急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評(píng)分等，評(píng)估臟器功能，觀察不良反應(yīng)及預(yù)后。 結(jié)果 兩組患者治療前各臨床指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療3 d后，兩組心率、氧合指數(shù)、腹腔內(nèi)壓力及APACHEⅡ評(píng)分均較治療前降低，平均動(dòng)脈壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療組心率、腹腔內(nèi)壓力低于對(duì)照組，平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腹腔內(nèi)壓力及APACHEⅡ評(píng)分均較治療前降低，平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;治療組心率、腹腔內(nèi)壓力及APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療前兩組的TNF-α、IL-6、IL-10水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。血液凈化治療3 d，兩組的促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6均較治療前下降，且治療組的TNF-α及IL-6水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;兩組的抗炎性細(xì)胞因子IL-10均升高，治療組IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組的促炎性細(xì)胞因子水平進(jìn)一步下降，且治療組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;而抗炎性細(xì)胞因子水平進(jìn)一步升高，且治療組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療組的平均住院天數(shù)及需要繼續(xù)血液凈化治療的時(shí)間明顯短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05），但兩組的病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 CPFA可以更好地調(diào)節(jié)血液中的細(xì)胞因子水平，從而改善臨床癥狀，縮短治療時(shí)間，治療重癥急性胰腺炎。

[關(guān)鍵詞] 重癥急性胰腺炎;連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附;連續(xù)性血液濾過(guò);細(xì)胞因子

[中圖分類號(hào)] R459.5;R576? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2019）02（a）-0092-05

[Abstract] Objective To investigate the effect of continuous plasma filtration adsorption （CPFA） on severe acute pancreatitis and its effects on tumor necrosis factor-α （TNF-α）， interleukin-6 （IL-6） and interleukin-10 （IL-10）. Methods A total of 40 patients with severe acute pancreatitis were selected from October 2014 to June 2018 in the Department of Severe Medicine of Dalian Central Hospital. They were divided into control group （n = 20） and treatment group （n = 20） according to the treatment method. The control group was treated with continuous venovenous hemofiltration （CVVH） for 72 hours on the basis of routine treatment， while the treatment group was treated with CPFA on the basis of the control group. The levels of TNF-α， IL-6 and IL-10 in blood were measured before and after treatment for 3 and 7 days. The vital signs， intra-abdominal pressure， acute physiology and chronic health （APACHEⅡ） scores were compared between the two groups before and after treatment， and the organ function was evaluated， adverse reactions and prognosis were observed. Results There was no significant difference in the clinical indexes between the two groups before treatment （P > 0.05）. After 3 days of treatment， the heart rate， oxygenation index， intra-abdominal pressure and APACHE Ⅱ scores of the two groups were lower than those before treatment， and the average arterial pressure and white blood cell count were higher than those before treatment （P < 0.05）; the heart rate and intra-abdominal pressure of the treatment group were lower than those of the control group， and the average arterial pressure was higher than that of the control group （P < 0.05）. After 7 days of treatment， the heart rate， white blood cell count， intra-abdominal pressure and APACHE Ⅱ scores of the two groups were lower than those before treatment， and the average arterial pressure and oxygenation index were higher than those before treatment （P < 0.05）; the heart rate， intra-abdominal pressure and APACHE Ⅱ scores of the treatment group were lower than those of the control group， and the average arterial pressure was higher than that of the control group， with significant differences （P < 0.05）. There was no significant difference in the levels of TNF-α， IL-6 and IL-10 between the two groups before treatment （P > 0.05）. After 3 days of treatment， the levels of pro-inflammatory cytokines TNF-α， IL-6 in the two groups decreased， the levels of TNF-α and IL-6 in the treatment group were lower than those in the control group （P < 0.05）， and the levels of anti-inflammatory cytokines IL-10 in both groups were increased （P < 0.05）， and the level of IL-10 in the treatment group was higher than that in the control group （P < 0.05）. After 7 days of treatment， the levels of pro-inflammatory cytokines in the two groups decreased further， and the treatment group was lower than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）; while the anti-inflammatory cytokine levels were further increased， and the treatment group was higher than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.05）. The average hospitalization days and the time needed to continue blood purification treatment in the treatment group were significantly shorter than those in the control group （P < 0.05）， but there was no significant difference in mortality between the two groups （P > 0.05）. Conclusion CPFA can better regulate the levels of cytokines in the blood， thereby improving clinical symptoms， shortening treatment time and treating severe acute pancreatitis.

[Key words] Severe acute pancreatitis; Continuous plasma filtration adsorption; Continuous veno-venous hemofiltration; Cytokine

重癥急性胰腺炎（SAP）是常見的外科重癥，其起病急、進(jìn)展快、并發(fā)癥多、病死率高，可導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）進(jìn)而危及生命[1]。細(xì)胞因子對(duì)該疾病的發(fā)生起著重要的作用，大量的促炎因子和抗炎因子的相互作用導(dǎo)致胰腺局部損害、胰腺外臟器功能損害以及全身炎性反應(yīng)[2]。連續(xù)性血液濾過(guò)治療（CVVH）可以清除細(xì)胞因子，從而達(dá)到治療SAP的目的[3]，但吸附對(duì)炎性細(xì)胞因子的清除能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)強(qiáng)于CVVH[4-5]。連續(xù)性血漿濾過(guò)吸附（CPFA）結(jié)合了CVVH與血漿吸附的特點(diǎn)[6]，在有效清除血液中的細(xì)胞因子的同時(shí)，還可以調(diào)整容量平衡，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境。然而，作為一種新型的血液凈化方式，CPFA在SAP救治中的相關(guān)研究較少。本研究旨在深入了解CPFA對(duì)SAP的治療效果，以期為其臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年10月～2018年6月大連市中心醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的SAP患者40例，均符合重癥胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～70歲;②發(fā)病時(shí)間<72 h。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲或>70歲;②發(fā)病時(shí)間>72 h。根據(jù)治療方法將其分為治療組和對(duì)照組，每組20例。其中，研究組男12例，女8例;平均年齡（43.4±8.7）歲;急性生理與慢性健康評(píng)分（APACHEⅡ評(píng)分）（22.1±4.3）分;發(fā)病至血液凈化時(shí)間（41.2±6.1）h。對(duì)照組男11例，女9例;平均年齡（44.2±6.3）歲;APACHEⅡ評(píng)分（21.4±3.5）分;發(fā)病至血液凈化時(shí)間（41.2±8.7）h。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有研究對(duì)象或委托人知曉病情并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者均在右側(cè)頸內(nèi)靜脈建立臨時(shí)性血管通路，且入院后均給予禁食、胃腸減壓、抑酸、抑酶、腸外營(yíng)養(yǎng)和對(duì)癥治療。在此基礎(chǔ)上，治療組采用CPFA+CVVH治療，對(duì)照組采用CVVH治療。

1.2.1 治療組? 將日本旭化成公司生產(chǎn)的IQ21血液凈化機(jī)與百特公司生產(chǎn)的AQUARIUS血濾機(jī)串聯(lián)，IQ21機(jī)選擇血漿吸附模式，AQUARIUS血濾機(jī)選擇連續(xù)性靜脈靜脈血液濾過(guò)（CVVH）模式，血漿分離器選用日本旭化成公司生產(chǎn)的OP-08，血液吸附器選用健帆公司生產(chǎn)的HA330-Ⅰ型血液吸附器，血濾器選用Fresenius生產(chǎn)的AV-600濾器。血漿吸附在前，CVVH在后，兩臺(tái)機(jī)器串聯(lián)，并利用串聯(lián)的2個(gè)三通管形成循環(huán)短路以避免無(wú)謂的壓力報(bào)警，連接方式如圖1所示。

前后血泵轉(zhuǎn)速保持一致，血流速度150 mL/min，血漿分離速度30～40 mL/min，采用青山利康商品化置換液（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080452），置換液速度2000 mL/h，前后稀釋各1000 mL/h，治療10 h，中間更換吸附器1次。10 h后撤下IQ21機(jī)器，繼續(xù)CVVH治療14 h，上述治療持續(xù)3 d后，停止血液凈化治療。如患者仍需要腎臟替代，則改為CVVH治療。采用普通肝素抗凝，置換液鉀、鈣的濃度根據(jù)生化結(jié)果隨時(shí)調(diào)整，濾器根據(jù)使用情況24～48 h更換一次。

圖1? ?CPFA組成模式

1.2.2 對(duì)照組? CVVH治療方法及參數(shù)同治療組。連續(xù)治療3 d后，根據(jù)情況停血液凈化治療或繼續(xù)CVVH治療。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法

于血液凈化治療前及治療3、7 d后，監(jiān)測(cè)并記錄患者的生命體征，測(cè)量腹腔內(nèi)壓力，檢測(cè)血白細(xì)胞、血?dú)夥治龅龋?jì)算APACHEⅡ評(píng)分;留取全血1 mL，4℃ 1000 r/min低溫離心15 min，提取上層血漿，采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（Elabscience公司）檢測(cè)腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6、10）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）;記錄患者血液凈化治療的時(shí)間和住院天數(shù)，并觀察因血液凈化引起的并發(fā)癥，如出血、低血壓、血膜反應(yīng)等，觀察病情轉(zhuǎn)歸情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)，以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組并發(fā)癥及病情轉(zhuǎn)歸比較

40例患者均置管順利，治療過(guò)程未出現(xiàn)凝血、出血、過(guò)敏、血小板減少等并發(fā)癥。治療組死亡1例，對(duì)照組死亡1例，放棄治療出院1例，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），其余均治愈出院。經(jīng)過(guò)3 d的血液凈化后，治療組有2例（10%）仍需要繼續(xù)腎臟替代，少于對(duì)照組（6例，30%）（P < 0.05）。治療組的平均住院時(shí)間為（21.7±4.7）d，明顯低于對(duì)照組的（26.5±6.8）d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。

2.2 兩組臨床指標(biāo)比較

兩組患者治療前各臨床指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。治療3 d后，兩組心率、氧合指數(shù)、腹腔內(nèi)壓力及APACHEⅡ評(píng)分均較治療前降低，平均動(dòng)脈壓、白細(xì)胞計(jì)數(shù)較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;且治療組心率、腹腔內(nèi)壓力低于對(duì)照組，平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組心率、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、腹腔內(nèi)壓力及APACHEⅡ評(píng)分均較治療前降低，平均動(dòng)脈壓、氧合指數(shù)較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）;且治療組心率、腹腔內(nèi)壓力及APACHEⅡ評(píng)分低于對(duì)照組，平均動(dòng)脈壓高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表1。

2.3 兩組細(xì)胞因子水平比較

兩組治療前TNF-α、IL-6、IL-10水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。血液凈化治療3 d后，兩組促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平均較治療前升高，且治療組TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。治療7 d后，兩組促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6水平均較治療前下降，抗炎性細(xì)胞因子IL-10水平均較治療前升高，且治療組的TNF-α、IL-6水平低于對(duì)照組，IL-10水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

3 討論

SAP的發(fā)病機(jī)制目前尚未闡述清楚。目前認(rèn)為細(xì)胞因子在其發(fā)病中起著重要作用[7-8]。TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子通過(guò)啟動(dòng)所謂的“瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)”，參與組織細(xì)胞損傷，參與創(chuàng)傷后的高代謝以及激活凝血系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)，從而在全身炎性反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[7]。下調(diào)TNF-α、IL-6等促炎性細(xì)胞因子水平，可顯示出對(duì)局部胰腺損傷的保護(hù)作用以及對(duì)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征和疾病預(yù)后的顯著改善作用[9-10]。抗炎性細(xì)胞因子IL-10對(duì)SAP有保護(hù)作用，可以顯著降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。

血液凈化可以清除血液中的細(xì)胞因子，CVVH在過(guò)往的20年被用于SAP的治療，并顯示出一定的治療效果[12-13]。然而，CVVH并不能降低血漿中的TNF-α、IL-6水平[14-15]，許多炎性細(xì)胞因子的分子量均超出了透析膜的截留分子量，難以實(shí)現(xiàn)有效清除，而CVVH中細(xì)胞因子主要通過(guò)吸附清除，其清除效果受到透析膜飽和的限制[16]。CPFA在CVVH的基礎(chǔ)上引入血漿吸附裝置，強(qiáng)化了吸附機(jī)制對(duì)炎癥介質(zhì)的清除，在MODS等炎性疾病的救治中顯示了良好的應(yīng)用前景[17-19]。

本研究對(duì)收入重癥監(jiān)護(hù)病房的SAP患者進(jìn)行早期CPFA治療，發(fā)現(xiàn)促炎性細(xì)胞因子TNF-α、IL-6在血液凈化治療后明顯下降，治療的不同時(shí)點(diǎn)治療組的下降程度均優(yōu)于對(duì)照組;抗炎性細(xì)胞因子IL-10在治療后均明顯升高，且治療組優(yōu)于對(duì)照組。該結(jié)果提示，與CVVH比較，CPFA對(duì)細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)作用更強(qiáng)，與既往文獻(xiàn)報(bào)道[20]一致。停止血液凈化治療后，促炎性細(xì)胞因子繼續(xù)下降，而抗炎性細(xì)胞因子仍在緩慢升高，這一現(xiàn)象提示早期進(jìn)行CPFA治療可以阻斷SAP的“瀑布式炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。因此，即使3 d后停止CPFA治療，在其他保守治療干預(yù)下，體內(nèi)細(xì)胞因子仍會(huì)趨于正常化。

治療后，兩組患者的心率、平均動(dòng)脈壓、APACHEⅡ評(píng)分、腹腔內(nèi)壓力等指標(biāo)均有不同程度改善;與對(duì)照組比較，治療組的心率、平均動(dòng)脈壓、APACHEⅡ評(píng)分及腹腔內(nèi)壓力的改善更為顯著（P < 0.05）。臨床癥狀與細(xì)胞因子水平的變化具有一致性，即當(dāng)促炎性細(xì)胞因子下降而抗炎性細(xì)胞因子升高時(shí)，患者的臨床癥狀得到改善。由于CPFA對(duì)細(xì)胞因子具有強(qiáng)大的調(diào)節(jié)作用，治療組患者的臨床癥狀改善更為顯著。

本研究中治療組的住院天數(shù)及需要繼續(xù)血液凈化治療的時(shí)間明顯短于對(duì)照組，但死亡情況無(wú)明顯差別，考慮可能與樣本量較少及血液凈化干預(yù)是否及時(shí)有關(guān)。可以明確的是，CPFA可以更好地調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞因子水平，從而提供更好的臨床療效，為SAP的救治提供了良好的前景。

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（收稿日期：2018-04-07? 本文編輯：王? ?蕾）