加尼瑞克應用于輔助生殖的有效性和安全性的Meta分析

劉慧玲 余王梅 鄭彩霞

作者單位：324004 浙江衢化醫院藥劑科

2016年國際監測輔助生殖技術委員會數據報告顯示，2008—2010年全球約有446萬對夫婦需要接受體外受精胚胎移植的治療，3年間增長率為6.4%[1]。隨著需求患者的增多，輔助生殖技術也迅速發展。其中，誘導排卵(ovulation induction， OI)和控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation，COS)治療在輔助生殖技術(assisted reproductive technology，ART)中占據重要位置[2]。促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)，一種下丘腦分泌產生的神經激素，對生殖調控起重要作用。目前，包括促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH agonist，GnRH-a)和促性腺激素釋放激素拮抗劑(GnRH，GnRH-ant)兩類GnRH類似物通過影響垂體黃體生成素(luteinizing hormone，LH)和卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)的合成和分泌，成為促排卵治療中最常選擇使用的藥物[3-4]。

醋酸加尼瑞克，GnRH-ant類藥物，在接受ART技術控制COS方案的婦女中使用。近年來，已有系統評價/Meta分析比較了 GnRH-a和 GnRH-ant兩類藥物在體外受精中藥物使用時間、子宮內膜厚度、獲得卵子數目、臨床妊娠率等有效性及包括卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)發生率等的安全性[5-6]。但較少研究比較單藥加尼瑞克與不同GnRH-a藥物及在不同人群中的療效?；诖?，本研究納入醋酸加尼瑞克輔助生殖治療的隨機對照臨床試驗，對不同患者人群(一般接受ART患者，PCOS患者和弱反應患者)、不同GnRH-a藥物(曲普瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林)輔助生殖過程中卵母細胞獲取數量、持續妊娠率和臨床妊娠率等有效性及嚴重OHSS發生率等安全性方面進行Meta分析，以探討醋酸加尼瑞克在輔助生殖治療中的應用價值。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準： ①隨機對照臨床試驗；②接受COS的體外授精/試管嬰兒婦女；③試驗組為GnRH-ant藥物加尼瑞克治療，對照組包括曲普瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林和那法瑞林的GnRH-a類藥物治療對照；④有效性指標為卵母細胞獲取數量、持續妊娠率和臨床妊娠率，安全性指標為嚴重OHSS發生率。

排除標準：①未采用隨機的臨床試驗；②未提及研究婦女類型及干預藥物的試驗；③重復發表的文獻；④數據無法提取或合并的文獻；⑤綜述類文章。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、Embase和The Cochrane library等英文數據庫，檢索時限均為各數據庫建庫至2018年3月。檢索詞為：ganirelix。

1.3 資料提取與質量評價

文獻篩選和質量評價由2位研究者獨立進行，然后交叉核對，如遇分歧由第三方裁定。首先閱讀文題和摘要，排除非試驗性研究，再進一步閱讀試驗性研究的全文內容，根據上述納入標準對文獻的研究設計、納入患者、干預措施及觀察結果進行評價，選擇試驗。并按照Cochrane系統評價員手冊(5.1.0 版)的質量評價標準評價[7]納入研究文獻的質量。

1.4 統計分析

采用Cochrane協作網提供的Rev Man 5.3軟件進行Meta分析。根據一致性檢驗結果采用相應的數據合并方法。若各研究結果間無統計學異質性(P≥ 0.10，I2≤50%)，采用固定效應模型進行Meta分析；若各研究結果間有統計學異質性(P<0.10，I2>50%)，則采用隨機效應模型進行Meta分析。數值型變量采用標準化均數差(standard mean difference，SMD)作為效應值，分類變量采用比值比(odds ratio，OR)以及 95% 置信區間(95%CI)反映有效率的組間差別。最后以漏斗圖分析是否存在潛在的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選與納入

最初共檢索到文獻1 062篇，經閱讀文題、摘要及全文進行逐層篩選后，最終有13篇文獻[8-20]納入研究，文獻篩選流程見圖 1。納入研究的基本信息見表 1。

表1 納入研究基本信息

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入文獻特征及方法學質量評價

文獻質量評價結果顯示納入文獻的診斷標準明確，樣本量較充分。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0 對RCT 文獻進行質量評價，結果顯示納入的13項RCT中1項[19]隨機方法描述未提及，3項[13,19]為盲法描述不清晰，1項[22]為未采用盲法分組；所有研究中對有無退出或失訪病例均有記錄，且其中11項研究對藥物不良反應有文字描述，故本研究納入的13項試驗

的質量等級較好。

2.3 Meta 分析結果

2.3.1獲卵數

11篇文獻[9-11,13-20]報告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療COS后獲得卵母細胞的數量，共有患者3 701例。異質性檢驗提示研究間存在異質性(I2=87%，P<0.001)，采用隨機效應模型，Meta分析結果顯示加尼瑞克較GnRH-a類藥物可顯著降低獲卵數，差別存在統計學意義(MD=-0.94，P<0.001)。亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療接受ART和弱反應的患者可降低獲卵數，且有統計學意義(MD=-1.48，P<0.001；MD=-0.37，P=0.008)；而PCOS患者獲卵數降低，但無統計學意義(MD=0.84，P=0.05)，見圖 2。

加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比對獲卵數影響的Meta分析結果見表2，加尼瑞克較布舍瑞林、那法瑞林可顯著降低獲卵數，且有統計學意義(MD=-1.24，P=0.005；MD=-1.70，P<0.001)，與曲普瑞林、亮丙瑞林相比差別無統計學意義。

圖2 不同治療人群獲卵數的Meta分析森林圖

表2 不同GnRH-a藥物獲卵數、持續和臨床妊娠率及嚴重OHSS發生率的Meta 分析

2.3.2持續妊娠率

11篇文獻[9-23]報告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療后患者的持續妊娠率，共有患者3 851例。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示加尼瑞克與GnRH-a類藥物相比，持續妊娠率差異無統計學意義(RR=0.94，P=0.22)；亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療接受ART的一般患者和PCOS患者療效降低，但均無統計學意義(RR=0.94，P=0.24；RR=0.96，P=0.71)，見圖3。

圖3 不同治療人群持續妊娠率的 Meta 分析森林圖

加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比對持續妊娠率影響的Meta分析結果見表2，加尼瑞克較曲普瑞林、布舍瑞林、亮丙瑞林和那法瑞林相比對患者持續妊娠率影響均無統計學意義。

2.3.3臨床妊娠率

11篇文獻[9-23]報告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療患者的臨床妊娠率，共有患者3 701例。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.80)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示加尼瑞克與GnRH-a類藥物相比，對患者臨床妊娠率降低，但無統計學意義(RR=0.91，P=0.05)；亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療可降低弱反應患者的的臨床妊娠率，且有統計學意義(RR=0.71，P=0.05)，見圖4。

圖4 不同治療人群臨床妊娠率的 Meta 分析森林圖

加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比患者臨床妊娠率影響的Meta分析結果見表2，加尼瑞克較曲普瑞林、布舍瑞林可顯著降低臨床妊娠率(RR=0.76，P=0.002；RR=0.73，P=0.04)，與那法瑞林、亮丙瑞林相比差異無統計學意義。

2.4 安全性分析

11篇文獻[9-23]報告了加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療患者后不良事件的發生，其中嚴重OHSS的發生對患者后續治療影響較大。以嚴重OHSS發生率進行Meta分析，共有患者3 827例。異質性檢驗提示研究間無統計學異質性(I2=0%，P=0.58)，采用固定效應模型，Meta分析結果顯示加尼瑞克與GnRH-a類藥物相比，可顯著降低患者嚴重OHSS發生率(RR=0.54，P=0.001)；亞組分析顯示，與GnRH-a類藥物相比，加尼瑞克治療可降低一般患者的嚴重OHSS發生率，且具有顯著性差異(RR=0.55，P=0.001)，見圖5。加尼瑞克與GnRH-a類不同藥物相比患者臨床妊娠率影響的Meta分析結果見表2，加尼瑞克較那法瑞林可顯著降低患者嚴重OHSS的發生率，且有統計學意義(RR=0.54，P=0.01)，與曲普瑞林、布舍瑞林亮和丙瑞林相比差異無統計學意義。

圖5 不同治療人群嚴重OHSS發生率的 Meta 分析森林圖

2.5 敏感性分析和發表偏倚分析

通過逐一剔除單項研究的方法觀察該研究對合并效應量的影響。如對加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療患者后嚴重OHSS發生率進行敏感性分析，分別剔除權重最大的研究[20]和權重最小的研究[8]，并將固定模型轉變為隨機效應模型，重新進行Meta分析。結果顯示，與未剔除前的比較差異無統計學意義。結論一致證明其結果較為穩定。采用Rev Man 5.3 軟件繪制漏斗圖，以不良事件嚴重OHSS發生率指標繪制漏斗圖(圖6)，結果顯示，各項研究在漏斗圖的兩側分布較均勻，提示發表偏倚可能性較小。

圖6 加尼瑞克與GnRH-a類藥物治療后嚴重OHSS發生率的漏斗圖

3 討論

OI和COS作為ART的重要內容之一，其中常用的促排卵藥物除了GnRH-a和GnRH-A外還包括克羅米芬、芳香化酶抑制劑等，另外還有一些其他促排卵輔助藥物，如口服避孕藥、二甲雙胍、多巴胺受體激動劑等[4]，這些藥物的合理、適度使用可提高女性的受孕幾率，并有效地控制促排卵并發癥的發生[21]。輔助生殖藥物治療方案中COS方案的推薦方案包括GnRH-a長方案、GnRH-a短方案、GnRH-a超短方案、GnRH-a超長方案和GnRH-A方案。長期以來，GnRH-a長方案作為體外受精及胚胎移植過程中COS的標準方案使用，但臨床實際治療中Gn用量大、用藥時間長、OHSS發生率高，以及治療費用高等的弊端日益顯現[22]，故包括加尼瑞克的GnRH-A方案開始應用于臨床。

基于本次Meta分析研究結果，我們認為，與GnRH-a長方案相比，COS患者接受加尼瑞克治療后臨床懷孕率和卵母細胞獲取數量降低；但不良反應嚴重卵巢過度刺激綜合征的發生率降低具有統計學意義，即降低有效性，但安全性良好。從不同類型患者來看，一般患者接受加尼瑞克治療后卵母細胞獲取數量減少，而不良反應嚴重卵巢過度刺激綜合征的發生率降低也具有統計學意義，即降低有效性，但安全性良好；多囊卵巢癥患者接受加尼瑞克治療后有效率無明顯改變，且不良反應的發生率的顯著無統計學意義，即不影響有效性和安全性；而卵巢弱反應性患者接受加尼瑞克治療后臨床懷孕率降低有統計學意義，即降低有效性。從不同GnRH-a類藥物角度來看，與曲普瑞林長方案相比，接受加尼瑞克治療后患者臨床懷孕率和卵母細胞獲取數量降低具有統計學意義，而不良反應嚴重卵巢過度刺激綜合征的發生率的改變無統計學意義，即可能有效性降低，但安全性良好；與亮丙瑞林長方案相比，接受加尼瑞克治療后患者繼續妊娠率、臨床懷孕率和卵母細胞獲取數量均無顯著改變，不良反應嚴重卵巢過度刺激綜合征的發生率的改變無統計學意義，即可能不影響有效性和安全性；與布舍瑞林長方案相比，接受加尼瑞克治療后患者臨床懷孕率降低，不良反應嚴重卵巢過度刺激綜合征的發生率的改變無統計學意義，即可能降低有效性；與那法瑞林長方案相比，接受加尼瑞克治療后患者嚴重卵巢過度刺激綜合征的發生率亦降低，即安全性良好。

綜上，本研究提示從藥物安全性、有效性角度，一般患者和PCOS患者接受ART時可選用加尼瑞克用于COS，但能否全面替代長期以來使用的長方案還需要更多研究證據來驗證。