復方甘草片治療感染后咳嗽的藥物經濟學評價

王金鵬 張馨予 唐榿志 孫 鵬 孔祥翠 和 龍*

感染后咳嗽（post-infectious cough, PIC）是亞急性咳嗽最常見的病因。統計顯示，11%～50%的上呼吸道感染患者確診為PIC[1]。患者呼吸道感染癥狀消失后，咳嗽癥狀往往遷延不愈，嚴重影響患者正常生活。中華醫學會呼吸病學分會發布的《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》建議對PIC患者給予減少黏膜充血劑、抗組胺藥物、鎮咳藥物及中藥制劑對癥治療，該指南同時推薦應用中樞鎮咳藥物右美沙芬[2]。復方甘草片作為一種具有鎮咳祛痰作用的復方制劑在我國已得到廣泛應用，其處方中每片復方甘草片含甘草浸膏粉112.5 mg、阿片粉4 mg、樟腦2 mg、八角茴香油2 mg和苯甲酸鈉2 mg。鑒于目前尚無針對復方甘草片和右美沙芬的直接對比研究，筆者希望通過間接比較的Meta分析方法對兩種藥物的有效性和安全性進行比較，從醫療機構角度，對 PIC患者使用復方甘草片和右美沙芬進行藥物經濟學評價，旨在為臨床應用與準入決策提供科學依據，以促進合理用藥及衛生資源的合理配置。

1 資料與方法

1.1 循證療效評價

1.1.1 文獻納排標準 納入標準：參照《咳嗽的診斷與治療指南（2015）》[2]臨床診斷為感染后咳嗽，且無其他呼吸系統疾病；給藥方案可對癥給予抗生素，不得使用其他鎮咳藥物或含鎮咳成分的復方制劑[3]。

剔除標準：數據不全或無法判斷療效；同時使用其他可能干擾療效判斷的治療方法；重復發表的文獻[3]。

1.1.2 文獻檢索策略 以“復方甘草片、右美沙芬、咳嗽”為關鍵詞分別在中國期刊全文數據庫、萬方數據知識服務平臺和中文期刊全文數據庫等中文文獻數據庫進行檢索，以“liquorice tablet、compound liquorice tablet、liquorice、dextromethorphan、cough”為關鍵詞在Pubmed數據庫進行檢索[3]。文獻檢索時間為2018年4月17日至2018年11月27日，2018年4月17日之前的文獻來源于已發表的Meta分析[3]。

1.1.3 文獻篩選及資料提取 指定兩名研究者，按照納排標準，相互獨立地對文獻進行篩選。先閱讀篇名、摘要，剔除無關文獻，再查閱全文，排除不符合本研究方案的文獻，同時注明排除原因。兩名研究者對擬納入研究的文獻進行交叉核對，產生分歧時，由第三名研究人員參與討論并最終確認。研究者共同設計資料提取表，使用Excel軟件對納入文獻中的數據信息進行提取、記錄。

1.1.4 文獻質量評價 參照 Cochrane系統評價手冊偏倚風險評估工具對納入研究的數據質量進行評估，包括隨機分配方法、分配隱藏、對結局評估者實施盲法、結局數據完整性、選擇性報告及其他偏倚來源六個維度。使用RevMan 5.3軟件進行質量評價。

1.1.5 統計學分析 使用ADDIS 1.16.8軟件對納入的研究進行間接比較的Meta分析。由于療效指標（有效率）和安全性指標（不良反應發生率）均為二分類變量，故研究使用比值比（OR）及95%置信區間（CI）表示效應量的大小。由于復方甘草片和右美沙芬無直接比較研究，故本研究在一致性模型下進行數據分析。分析之前需進行收斂性檢驗，以驗證結果的穩健性，潛在的標志縮減參數越接近于1；說明結果的穩健性越好。

1.2 經濟性評價

1.2.1 研究角度及目標人群 本研究從醫療機構角度進行分析，目標人群為PIC的患者。

1.2.2 干預措施 試驗組的治療方案為復方甘草片，對照組的治療方案為右美沙芬。其中復方甘草片和右美沙芬的聯合用藥種類、用藥劑量、療程等均來自于Meta分析中納入的文獻。

1.2.3 效果及成本數據 效果數據來源于Meta分析中納入研究報告的有效率。本研究僅關注直接醫療成本，假設患者的來源、基本情況和主要癥狀等基線特征相近，治療過程中產生的檢查費、掛號費等費用基本一致，所以本研究的成本僅包括藥品成本，藥品價格數據來自米內網公布的國產藥品2018年全國各省市的平均中標價格[4]。

1.2.4 基礎分析 根據間接比較的Meta分析結果，選擇適宜的經濟學評價方法。若復方甘草片方案和右美沙芬方案治療 PIC效果和安全性無顯著差異，則選擇“最小成本法”分析二者的經濟性；若兩藥效果或安全性存在顯著性差異，則選擇“成本-效果分析法”比較二者的經濟性。

1.2.5 敏感性分析 采用“單因素敏感性分析”來檢測經濟性分析結果的穩健性。影響敏感性分析的因素，主要包括復方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬的藥品價格、右美沙芬的劑型。分析復方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬片的藥品價格上下浮動10%，右美沙芬的劑型為口服溶液時，PIC患者使用兩種治療方案的經濟性。

2 結果

2.1 循證療效評價結果

2.1.1 文獻納入結果及特征 本研究共檢索到關于復方甘草片和右美沙芬相關臨床研究文獻分別有1篇和4篇，去除重復文獻后各有1篇和3篇，根據本研究納入和排除標準進行篩選，本研究納入右美沙芬相關臨床研究文獻 1篇[5]。根據 Meta分析[3]補充文獻7篇[6-12]，最終納入8篇[5-12]，共計1216例患者（表1）。

2.1.2 文獻質量評價與發表偏倚 本研究所納入的8篇文獻全部采用了隨機分配方法，均未提及分配隱藏、研究對象失訪及退出的實際情況，未見選擇性使用研究結果或其他可能導致偏倚的情況。根據全部文獻的風險偏倚評價結果提示，本研究文獻的總體質量偏低，見圖1-2。

2.1.3 臨床效果 由收斂性檢驗結果可見，在一致性模型下，潛在的標志縮減參數均接近于1，說明模型收斂性好，結果的穩健性較好，見表2。

在一致性模型下，復方甘草片方案對比右美沙芬方案治療PIC患者的臨床總有效率和不良反應發生率差異均無統計學意義（OR=1.20，95%CI：0.26～4.90；OR=0.51，95%CI：0.15～1.82），見圖 3和圖4。

表1 納入8篇文獻的基本信息

圖1 納入的8篇文獻風險偏倚百分比

表2 模型收斂性檢驗結果

圖3 一致性模型分析中的OR值及95% IC(有效率)

圖4 一致性模型分析中的OR值及95% IC(不良反應發生率)

2.2 最小成本分析

間接比較的Meta分析結果顯示，應用復方甘草片和右美沙芬的臨床總有效率和不良反應發生率均未見顯著性差異，因此本研究采用最小成本分析法進行藥物經濟學評價。根據研究中納入的相關文獻來確定復方甘草片和右美沙芬的具體用法用量。由兩種用藥方案的用藥量計算，復方甘草片用藥方案總藥費比右美沙芬用藥方案節省25.96元（37.44元vs. 63.40元），見表3。

2.3 敏感性分析

采用單因素敏感性分析檢驗結果的穩健性。結果顯示，當復方甘草片、阿奇霉素片和右美沙芬片的藥品價格上下浮動 10%，或右美沙芬的劑型為口服溶液時，復方甘草片方案的費用均低于右美沙芬方案，結果較穩健（表4）。

3 討論

本研究采用間接比較的Meta分析法，實現了復方甘草片和右美沙芬的間接比較，通過最小成本分析法比較了二者的經濟性，可為患者臨床用藥提供參考。本研究的Meta分析結果顯示，PIC患者使用復方甘草片方案對比右美沙芬方案在臨床效果和安全性上無顯著性差異；但在藥品成本上，PIC患者使用復方甘草片每個療程比右美沙芬方案可節省25.96元，表明復方甘草片更具有經濟性。

圖2 納入的8篇文獻風險偏倚總結

表3 復方甘草片組和右美沙芬組的藥品總成本

表4 單因素敏感性分析結果

同時，本研究也存在一定的局限性：首先在分析成本時只考慮 PIC患者使用復方甘草片、阿奇霉素和右美沙芬的藥品成本，未考慮相關的檢查費用、住院費用等其他因素，可考慮在隨機對照試驗（RCT）中搭載藥物經濟學評價或使用真實世界研究數據開展更為準確的經濟性分析；其次在納入文獻中復方甲氧那明治療方案并不完全相同，可能會使比較結果產生偏倚；最后，由于研究中納入文獻的總體質量偏低，仍需大樣本和高質量研究對臨床效果進行進一步驗證。

4 結論

基于已經公開發表的相關文獻，假設所有研究中復方甲氧那明治療方案相同，入組患者基線數據的差異無統計學意義前提下，復方甘草片方案和右美沙芬方案治療 PIC的臨床效果和安全性無顯著性差異。在臨床效果和安全性差異不顯著的基礎上，PIC患者使用復方甘草片的治療方案比使用右美沙芬方案更具有經濟性。