江蘇省罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式研究

金 敏 馬愛霞

1 罕見病概況與現狀

1.1 罕見病定義

1.1.1 國際上對罕見病的定義 世界衛生組織（World Health Organization, WHO）將患病率在0.65‰～1‰之間的疾病定義為罕見病，但是不同的國家、地區與組織對罕見病的定義存在差異。

美國罕見病的定義為患病人數少于20萬人（約0.8‰）的疾病，歐盟將患病率低于0.5‰的疾病定義為罕見病，日本和韓國則分別把患者少于5萬例（約0.4‰）和2萬例（約0.4‰）的疾病定義為罕見病，而澳大利亞的罕見病定義為患者人數少于 2000人（約 0.1‰）的疾病[1]。由此可見，國際上主要發達國家對罕見病的定義定在患病率為0.1‰～0.8‰。

1.1.2 國內對罕見病的定義 我國的臺灣地區對罕見病的定義為患病率低于 0.1‰的疾病[1]。我國大陸地區則尚無官方的定義。

1.2 全球罕見病概況

全球已知的罕見病有6000多種，約占人類疾病種類的10%。其中，80%為遺傳性疾病，且多為慢性嚴重性疾病，可治的約占1%。約50%的罕見病在出生時或者兒童期發病，因此患者中兒童的比例較高。罕見病是相對于常見病而言的，盡管每種疾病的患病率很低，但由于疾病種類的繁多和人口基數的龐大其實罕見病并不罕見，罕見病患者總數占人口的比例也不低。

罕見病由于診治的困難和疾病負擔的沉重而越來越受到社會和政府的關注，很多國家和地區都成立了相關的機構或組織，制定了專門的法律法規或政策，或是建立了專用的基金，以保障罕見病患者能夠獲得應有的治療，如美國、歐盟、澳大利亞、日本、韓國和中國臺灣等。另外，巴西已經把部分罕見病納入了聯邦報銷目錄。

1.3 國內罕見病現狀

國內罕見病的基本現狀是：沒有官方或達成廣泛共識的罕見病定義；暫無罕見病的相關立法；公眾對罕見病的認知和了解程度有限；醫療機構對罕見病的診斷水平相對較低，常常由于漏診或誤診而貽誤治療；缺乏罕見病的臨床統計數據；由于國內制藥企業對罕見病用藥的研發及生產能力弱、缺乏罕見病用藥的主動進口政策、罕見病用藥注冊審批困難。因此，國內罕見病用藥匱乏；罕見病藥品研發基礎弱，新藥研發進程落后，治療藥物主要依賴進口，價格昂貴；絕大多數的罕見病藥物未被納入醫療保險報銷范圍內；患者個人與家庭疾病負擔沉重，缺少應有的醫療保障。

雖然我國暫無罕見病的官方定義，也沒有普查或抽樣調查的數據，但如果參照國際上的定義，我國的罕見病患者數量應屬于千萬級別內。如今，罕見病逐漸進入大眾視野，罕見病患者逐漸引起各界的關注。目前已有多位醫學專家積極呼吁政府關注罕見病研究，提高我國罕見病的診治水平。有關罕見病的政策和學術研討會已舉辦多次，各方在思想上逐步達成共識。中華慈善總會在2009年3月專門成立了中華慈善總會罕見病救助辦公室，同年12月成立罕見病救助公益基金，為國內罕見病患者提供多種形式的幫助。美國健贊公司從1999年起先后經由世界健康基金會、中華慈善總會向中國 130多位重癥戈謝病患者免費提供戈謝病特異性治療藥物注射用伊米苷酶（思而贊）。夏爾中國與中華慈善總會等慈善組織聯合開展“患者援助項目”以提高罕見病治療的可及性，截止 2017年底，該項目已覆蓋60多個城市，幫助1500多位患者采用國際領先的治療方式進行治療。

經過多方的共同努力，國內的罕見病工作已經初顯成效。國家相關政府部門稱將制定罕見病防治的一系列發展規劃，加強罕見病的研究，尤其要資助基礎研究，鼓勵藥物研發和生產，優先批準注冊。2018年5月，國家衛生健康委員會等五部委聯合發布了《第一批罕見病目錄》[2]，收錄了121種罕見病。自目錄發布以來，政府對罕見病防治工作的支持與關注力度不斷增強，如為加快提高創新藥品上市審批效率，進一步落實藥品優先審評審批工作機制，對防治嚴重危及生命且尚無有效治療手段疾病以及罕見病藥品加快審評審批等。2018年10月，在國家衛生健康委員會的支持下，北京協和醫院聯合中國醫院協會、中國醫藥創新促進會等多家機構發起成立了“中國罕見病聯盟”，聯盟將探索屬于罕見病患者的中國方案。為解決嚴峻的罕見病問題、改善國內罕見病現狀，國家仍需要多部門進行通力合作，任重道遠。

2 資料與方法

2.1 檢索方法

英文文獻主要用標題或摘要中含“neglected disease”或“rare disease”或“orphan drug”或“Gaucher's disease”在PubMed中檢索，通過逐篇閱讀題目和摘要篩選出符合標準的文章摘要，并從 PubMed、Medline、Ovid、Proquest和 Google Scholar等文獻數據庫及平臺獲取全文。中文文獻用摘要中包含“罕見病”或“罕見疾病”或“少見病”或“孤兒藥”或“戈謝病”或“戈謝氏病”在中國期刊全文數據庫（CNKI）、中文期刊全文數據庫（VIP）、萬方數據知識服務平臺等文獻數據庫中進行檢索，通過逐篇閱讀題目和摘要篩選出符合標準的摘要，并選擇性閱讀全文。文獻檢索年限自數據庫建庫至2018年5月31日止。同時瀏覽相關國家和地區、國內與罕見病和醫療保險相關的政府和機構網站，收集需要的資料。資料檢索年限截止于2019年2月18日。

2.2 納入與排除標準

納入標準：納入罕見病保障政策或相關法律法規及罕見病治療藥物相關供應模式的相關文獻，文種僅限中、英文。

排除標準：無明確來源的文獻；提及國家（或地區）罕見病相關政策名稱，但缺少對具體措施描述的文獻；重復發布的文獻。

3 域外罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式

3.1 域外典型國家（地區）罕見病政策概況

根據檢索結果，5個國家（地區）出臺了關于罕見病的法律法規或孤兒藥激勵政策。發表年份、罕見病流行病學特征、政策名稱見表1。歐盟中有部分國家有罕見病政策。

美國是全球范圍內最早有罕見病和孤兒藥相關法律的國家，經過多年的運作，其保障制度已經比較成熟。而且，美國是唯一以商業醫療保險為主要保險模式的發達國家，盡管其公平性和效率頗受爭議，但政府對弱勢群體的保護和對保險公司的管控有值得借鑒之處。

歐盟以社會醫療保險為主，盡管它在美國之后才對罕見病進行立法，但其工作的力度、系統性、細致性和成效都勝美國一籌，尤其是歐盟與各成員國之間以及各成員國之間的既合作又獨立的模式對中國中央與各省（市）以及各省（市）之間的制度模式很有借鑒意義。

3.2 域外典型國家（地區）罕見病保障政策詳情

3.2.1 美國 美國是世界上最早建立罕見病用藥管理制度的國家，其罕見病保障政策發展歷程見表2。

表1 典型國家(地區)罕見病政策概況

表2 美國罕見病保障政策發展歷程

3.2.2 歐盟 相較其他國家（地區），歐盟的政策體系更為完善，其具體發展歷程見表3。

3.2.3 日本 1993年，日本國會對《藥事法》（Japanese Pharmaceutical Affairs Law, JAPL）進行了修訂，規定了孤兒藥相關的管理政策和認定標準。同年，日本厚生勞動省（Ministry of Health, Labour, and Welfare,MHLW）開始推行“孤兒藥發展計劃”（The Orphan Drug Development Program）[4]，目的是為那些維持生命必須的而無利潤的孤兒藥提供支持。

3.3 域外典型國家（地區）孤兒藥供應保障模式概況

以戈謝病為例，在檢索范圍之內，各國（地區）針對戈謝病（罕見病）用藥的供應保障體系的基本情況如下表4。

3.4 域外典型國家（地區）孤兒藥供應保障體系詳情

3.4.1 美國 美國在藥品可及性方面，罕見病用藥一般情況下是在社會保險和商業保險的保障范圍內。ODA規定，商業保險公司不能拒絕罕見病患者的投保需求，并且罕見病患者每年只需比非罕見病患者多支付1000美元的保險費，即可由保險公司承擔所有治療藥物的費用。罕見病患者的藥品費用由其投保的保險公司支付，一般每年自付費用不超過2000美元。若患者未參加醫療保險，可以通過“緊急獲得程序（Emergency Access Programs, EAP）”獲得藥品，但申請條件較嚴格。另外，還可從藥廠的贈藥計劃中獲取藥物[5]。

3.4.2 歐盟 歐盟制定的孤兒藥法案的第四條是建立孤兒藥產品委員會（Committee for Orphan Medicinal Products），同時該法規定，藥品生產商可以獲得10年的市場獨占權、援助協議，以及將歐盟市場的申請程序集中化[3]。在支付方式方面，各國不一。

表3 歐盟罕見病保障政策發展歷程

表4 典型國家(地區)孤兒藥供應保障體系概況

3.4.3 日本 日本的制藥企業申報的藥品，必須同時達到三個條件才可以獲批成為孤兒藥：1）患病率少于萬分之四；2）該藥物的適應證必須是無其他合適治療方法的罕見病或疑難雜癥，而且新藥、器械必須安全有效；3）該藥物的開發計劃必須有準確的理論基礎，必須有較高的開發成功率。若申報的藥物獲批為“孤兒藥”，制藥企業將會獲得兩方面的激勵措施：政策與財務激勵，其中包括10年的市場獨占期、政府資助、再審查周期延長、免費咨詢服務、加速審批等激勵措施[4]。

3.5 小結

通過對美國、歐盟、日本等國家（或地區）的罕見病保障政策和孤兒藥供應保障模式進行比較和分析，可歸納出以下三點經驗啟示：1）都通過立法或出臺有關的政策法規進行罕見病保障；2）主要通過醫療保險基金、社會保險基金、商業保險、慈善組織、醫療救助等方式對罕見病患者進行幫助和補償，都實施了具體解決的途徑；3）政府善于發動和利用全社會的力量來幫助罕見病患者，公眾對罕見病和孤兒藥的認知和了解水平比較高。

4 域內罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式

4.1 域內罕見病保障政策概況

見表5。

4.2 域內孤兒藥供應保障模式概況

2014年，原國家衛生和計劃生育委員會已將血友病、苯丙酮尿癥和尿道下裂納入了新型農村合作醫療重大疾病醫療保障范圍；將苯丙酮尿癥患兒使用的特殊奶粉納入新型農村合作醫療藥品報銷目錄；將凝血因子Ⅷ、促絨性素納入國家基本藥物目錄。2015年開展了包括治療多發性骨髓瘤藥品來那度胺在內的國家藥品價格談判，降低藥品價格。2018年10月，國家醫療保障局印發了《關于將17種藥品納入國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄乙類范圍的通知》[11]，17種抗癌藥品納入醫療保險報銷目錄，罕見病肢端肥大癥名列其中。

總體而言，中國對于罕見病仍處于缺少認識并且沒有立法保障的階段，目前中國的罕見病供應保障體系主要聚焦于支付方式。以戈謝病為例，目前上海、沈陽、盤錦、青島、昆明、三明、臺州、寧夏回族自治區以及臺灣已將戈謝病納入當地大病醫療保險或特藥救助范圍之內，上海、青島、昆明、寧夏回族自治區、臺灣的具體情況詳見表6。

4.3 域內典型地區的罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式詳情

4.3.1 臺灣 除了上述表格中大陸地區，臺灣是全球第五個制定罕見病與孤兒藥相關法律的地區。臺灣與中國大陸是同一民族，以全民健康保險制度為主要保險制度，同時人口特征、健康狀況、經濟與文化水平和大陸也比較接近。臺灣地區在罕見病和孤兒藥保障方面已卓有成效，其經驗更適合大陸借鑒。臺灣地區的罕見病防治工作目前處于世界一流水平，其發展歷程見表7。

表5 中國罕見病保障政策大事件

表6 域內罕見病（戈謝病）保障政策和孤兒藥供應保障模式概況

表7 臺灣地區罕見病保障政策發展歷程

臺灣的現有法律法規已明確規定了罕見病治療救助的申請、支付、審查管理流程和方案，為患者的醫療和救助問題提供了可靠的法律保障。此外，臺灣的孤兒藥可獲得10年的市場獨占期，并需要進行12個月每次的再審查；在醫療保障方面，患者使用的孤兒藥費用與維持生命所必需的特殊營養品的費用可按照臺灣當地的規定進行全額報銷[12]。

4.3.2 上海市 上海罕見病的基本情況與國內總體情況類似，但所做的工作一直處于全國領先的地位。1994年，思而贊雖未在國內注冊，但時任上海市副市長的謝麗娟同志為一百余名戈謝病患者提供了接受贈藥的機會。以李定國教授為代表的政協委員和夏紅等人大代表多次遞交有關罕見病的提案。人大代表、政協委員、有關政府部門官員、多個領域的專家學者和制藥企業代表就罕見病問題多次召開了研討會，深入探討了政策和學術問題，對罕見病工作起到了積極的推動作用。2011年，上海市醫學會罕見病專科分會正式成立，成立當日也是“國際罕見病日”。同年，上海市科學技術委員會將 10種罕見病的防治研究列入“上海市科技創新行動計劃”的重大科技項目中，上海市衛生局也開始著手于相應的立法調研，上海市人力資源和社會保障局已經完成了罕見病醫療保障制度的初步方案。2016年，上海市衛生和計劃生育委員會確定將56種疾病納入《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》，作為進一步制定罕見病防治相關政策的參考。

上海市的多層次醫療保障制度并沒有區分和排斥罕見病，除少部分罕見病的有效治療藥品外，部分通常被認為的罕見病用藥已經被現有的基本醫療保險所覆蓋。

目前，直接覆蓋部分罕見病治療藥物的僅有上海市中小學生、嬰幼兒住院醫療互助基金，這是由市衛生局、市紅十字會和市教育委員會于1996年聯合建立的非營利性、公益性的醫療保障互助基金，是對居民基本醫療保險的補充。2011年8月，該基金將戈謝病、糖原累積病Ⅱ型（龐貝病）、法布雷病和黏多糖貯積癥納入基金支付范圍中。凡在新華醫院、兒科醫院和瑞金醫院這三個定點醫院的專科門診進行治療者，其使用的特異性治療藥物可按照大病專科門診費進行報銷[13]。

針對戈謝氏病、龐貝病、多種羧化酶缺陷癥、楓糖尿癥、法布雷病、苯丙酮尿癥、肝豆狀核變性、酪氨酸血癥、黏多糖貯積癥、高氨血癥、先天性耳聾、甲基丙二酸血癥，這12種可防治的遺傳罕見病，上海將設立專門的醫療保障基金，同時由醫療保險、紅十字會和相關民政部門共同籌資并進行有效的管理[14]。

我也便退進在屋檐下，雖則電車已開出，路上空空地，我照理可以穿過去了。但我何以不即穿過去，走上了歸家的路呢？為了對于這少女有什么依戀嗎？并不，絕沒有這種依戀的意識。但這也決不是為了我家里有著等候我回去在燈下一同吃晚飯的妻，當時是連我已有妻的思想都不曾有，面前有著一個美的對象，而又是在一重困難之中，孤寂地只身呆立著望這永遠地，永遠地垂下來的梅雨，只為了這些緣故，我不自覺地移動了腳步站在她旁邊了。

2017年，繼成立了國內首個兒科“診斷不明疾病中心”之后，復旦大學附屬兒科醫院又成立了國內首個兒童“疑難罕見病診治中心”，同時開設首個“疑難罕見病門診”，以系統評估罕見病兒童患者的病情。

至此，上海市的罕見病保障工作已經有了較好的開始。

4.3.3 青島市 青島市于2012年出臺了《關于建立城鎮大病醫療救助制度的意見（試行）》，正式把罕見病納入在大病醫療救助制度的范圍內。

2014年12月30日，《青島市人力資源和社會保障局關于實施大病醫療救助制度有關問題的意見》發布，將戈謝病治療藥物思而贊納入特藥特材救助范圍[15]。

2016年12月19日，青島市又印發了《關于實施青島市全民補充醫療保險有關問題的通知》[16]。按照最新政策，思而贊仍屬于《補充醫療保險目錄》中，全民補充醫療保險可為患者在支付限額內的費用按照規定的比例給予一定的報銷，患者個人參照比例承擔的醫療相關費用被納入大額保障范圍內。

4.4 小結

目前，我國的醫療保障模式主要包括大病統籌、公費醫療、社會醫療救助、商業醫療保險、新型農村合作醫療等。這些醫療保障政策中已包含了部分罕見病，但是疾病的劃分標準是嚴重程度，而非罕見程度。盡管，中國罕見病的研究與治療還處于起步階段，也暫無針對罕見病與孤兒藥保障模式的權威立法，但是部分針對罕見病的地方性保障政策已經逐漸出臺。

以戈謝病為例，已出臺相關保障政策的地區普遍采取將思而贊納入醫療保險報銷目錄的措施，部分地區如青島還將思而贊納入特藥特材救助范圍，為戈謝病患者提供了更大的福利。上海市的醫療保障互助基金也成為全國孤兒藥供應保障模式的典范。

5 江蘇省罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式探究

5.1 江蘇省罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式現狀

江蘇省目前納入新型農村合作醫療藥品目錄的品種已有一千多種，而許多抗腫瘤分子靶向藥和孤兒藥尚未納入報銷范圍。目前，根據最新發布的罕見病目錄[2]，已有部分的罕見病治療藥物納入到了江蘇省基本醫療保險和工傷保險藥品目錄庫[17]的報銷范圍，具體藥物與其對應疾病見表8。

表8 已納入江蘇省基本醫療保險和工傷保險藥品目錄庫的藥物和對應疾病

此外，江蘇省人力資源與社會保障廳于2013年3月發文稱[18]，在治療重大（罕見）疾病中，對臨床必須、價格昂貴、療效確切、未在省醫療保險目錄內的藥品，例如孤兒藥和抗癌的靶向藥物等，可納入江蘇省基本醫療保險的特藥談判范圍。目前，江蘇省己經把用于慢性白血病的治療藥物尼洛替尼膠囊（達希納）和甲磺酸伊馬替尼片（格列衛）、用于乳腺癌的靶向治療藥物曲妥珠單抗（赫賽汀）納入特藥管理范圍內。特藥按照省醫療保險目錄的乙類藥品的管理方法進行管理，并且城鎮居民醫療保險和城鎮職工醫療保險的醫療保險基金實際支付比例分別不低于醫療保險結算價格的70%和75%[3]。

2019年2月國家衛生健康委辦公廳公布的第一批罕見病診療協作網醫院名單[10]中，江蘇省共有13家醫院入選，包括 1家省級牽頭醫院（東部戰區總醫院）和12家成員醫院，分布在南京市、蘇州市、揚州市、無錫市、徐州市、淮安市。

5.2 江蘇省罕見病保障政策與孤兒藥供應保障模式存在的問題

盡管從表面上看，江蘇省的罕見病醫療保障政策和孤兒藥供應保障模式己經開始起步，但仍然還存在很多需要改進之處：

罕見病的定義是罕見病保障制度的基礎，這不僅是一個醫學問題，也是一個社會問題，尤其要考慮政府的財力和健康保險的支付能力。如果定義過寬，則患者人數多，目前的保障能力無法滿足，引起社會不滿。如果定義過窄，盡管患者人數少，有能力保障，但還是會把一部分疾病的患者拒之門外，保障需求仍不能得到滿足。江蘇省尚未出臺官方文件對罕見病進行明確定義，導致相關部門無法明確地將此類病種納入重點扶持對象中。

罕見病的治療主要靠藥物，在國內市場可以獲得相應的藥物是罕見病治療的前提。事實上很多罕見病用藥還未獲準在國內上市，而是經過有關政府部門的“特許”，通過慈善的渠道到達患者手中，這種做法不具有可持續性。江蘇省尚無有關的政策法規來鼓勵與扶持生物企業或制藥企業研發與生產孤兒藥，同時罕見病藥物在國內的注冊審批程序也很復雜，尚未存在加快審批的措施，導致許多患者需要長時期依靠昂貴的進口藥品維持治療。

江蘇省尚未出臺有關的醫療保障制度協助罕見病患者的治療、減少患者的治療負擔，使得許多患者無法得到應有的治療救助和藥物供給，日常生活長期處于困難之中。

5.3 政策建議

5.3.1 明確定義，提升認知率 罕見病多達8000余種，名字生僻，一般民眾對于其知之甚少。國家和地方應當根據戈謝病及各類罕見病的流行病學特征盡快出臺對于罕見病的官方定義以及專家診斷共識，提升基層醫護人員對于罕見病的認識，減少誤診率。并且一并提升民眾對罕見病的認識，方能提高對戈謝病以及罕見病的重視程度。

5.3.2 在孤兒藥的研發、生產、流通、審批等各階段給予政策支持 罕見病用藥大多數都是生物藥品，主要依賴進口，這是影響低可及性和造成高價格的主要原因。針對這一問題，國家和地方要出臺強有力的產業激勵政策。在各已有完善孤兒藥政策的國家中，通常采取的激勵政策有市場獨占權、快速審查過程、稅費減免、資金贊助、協定幫助和再審查時間延長。

事實上很多罕見病用藥還未獲準在國內上市，而是經過有關政府部門的“特許”，通過慈善的渠道到達患者手中，這種做法不具有可持續性。建議對于治療必需、在發達國家，尤其是亞洲國家或地區已經上市一定年限的藥品采用主動引進或鼓勵進口的辦法，制定特定的審批程序使其快速上市，讓罕見病患者盡可能得到治療藥物。若“國內不生產，國外進不來”的狀況不能改變，那么后續政策就沒有基礎。

5.3.3 建立完善的疾病監管機制，設立專門的職能機構 部分發達國家對于戈謝病及罕見病，有完善的罕見病患者登記注冊制度及機構，例如，美國罕見病藥品發展辦公室、歐盟罕用醫學產品委員會、日本中央藥事委員會、中國臺灣罕見疾病及藥物審查委員會。江蘇省應當借鑒相關經驗，建立相關制度以收集更多流行病學的基礎數據，為日后相關政策出臺提供基礎和根據。同時，建立專門的職能機構進行孤兒藥的相關管理監測工作。

5.3.4 出臺醫療保障政策，調用一切資源維持孤兒藥供應的可及性 建議把罕見病患者納入多層次的醫療保障體系，把罕見病納入門診大病，把孤兒藥納入基本醫療保險報銷范圍。具體操作上，江蘇省可以使用地方對國家乙類目錄15%的調整額度，把已上市但未進入基本醫療保險藥品報銷目錄的孤兒藥增補入乙類目錄，對于多用途的孤兒藥在目錄中限定用于特定的罕見病。其他孤兒藥在納入基本醫療保險報銷目錄后適用于與非罕見病同樣的規則。

由于罕見病的治療費用往往比較高昂，建議在現有的醫療保障體系基礎上設立罕見病專項救助基金，用于當罕見病患者的自費支出超過家庭可支配收入一定比例或達到家庭災難性衛生支出時的救助。該基金可由慈善機構和政府共同出資，政府托底，罕見病管理機構負責運作，主要體現對弱勢群體的照顧。另外，該基金還可以接受藥廠和其他社會組織的資金和實物捐贈，最大程度地幫助罕見病患者。

此外，還可以學習青島采取的特藥模式，將思而贊以特殊藥品身份納入醫療保險報銷范圍，使得操作簡便，同時將政府財政投入用于救助，減輕醫療保險基金的壓力，并實行專項資金管理，提高管理效率。