替諾福韋在經治患者中的應用優勢

文·張輝艷 張緒清（陸軍軍醫大學第一附屬醫院感染科）

目前全球各大指南一線推薦的抗病毒藥物只有兩種：替諾福韋（TDF）和恩替卡韋（ETV）。明確不推薦拉米夫定（LAM）、替比夫定（L T D）、阿德福韋（ADV）。那么，對于服用LAM、LDT、ETV出現應答不佳或耐藥，又該如何治療呢？

首先，應先明確什么是應答不佳和耐藥。

何謂應答不佳？2015年中國指南：核苷（酸）類抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時HBV D N A較基線下降幅度＞2log10IU/ml，但仍然可以檢測到。2017年EASL指南：應答不佳即是在依從性良好的患者中，治療至少12個月時HBV DNA較基線下降幅度＞1log10 IU/ml，但仍然可以檢測到。

何謂耐藥？耐藥包括基因型耐藥、表型耐藥等。基因型耐藥：檢測到和核苷類相關的HBV耐藥基因突變。表型耐藥：體外實驗顯示，抗病毒藥物敏感性降低，并和基因耐藥相關。

應答不佳和耐藥可引起嚴重的危害和風險。應答不佳繼續原方案治療，可導致累計病毒學應答率低，耐藥率高，肝癌發生風險高。耐藥會導致已取得的治療效果（如組織學改善）喪失，導致肝臟病變急劇惡化，使疾病加速進展為肝衰竭，增加肝移植率、肝癌發生率和病死率，交叉耐藥、多藥耐藥等使后續治療方案變得更為復雜和困難。由此可見，應答不佳和耐藥會給患者帶來嚴重的危害和風險。

那么對于核苷類經治患者就需要及早調整治療方案。

1、LAM/LDT應答不佳或耐藥換用ETV

研究顯示LAM/LDT應答不佳或耐藥患者換用ETV，病毒應答率不理想，且耐藥率高。而且在各個權威指南中也不再推薦ETV 1.0mg治療LAM/LDT應答不佳/耐藥。

2、LAM/LDT應答不佳加用ADV

兩個重要研究顯示，LAM/LDT應答不佳加用ADV聯合治療，雖然耐藥率較低，但病毒學應答率不理想，仍然有很大一部分患者不能達到病毒學應答。

3、LAM應答不佳/耐藥換用TDF

一項隨機、雙盲、多中心研究結果顯示LAM耐藥患者換用TDF病毒學應答率高，且0耐藥，腎臟安全性高，療效和FTC/TDF 相當，但價格更經濟，提高患者依從性。

4、ADV應答不佳換用TDF

一項前瞻性、隨機、雙盲研究結果：對于ADV應答不佳/耐藥，以及LAM + ADV耐藥患者，換用TDF，病毒學應答率高，0耐藥。

5、ETV應答不佳/耐藥換用TDF

對于ETV應答不佳/耐藥患者，及早換用TDF治療，能有效的達到病毒學應答，療效和TDF/ETV聯合相當，且未檢測到TDF相關耐藥。

通過以上幾種核苷類藥物應答不佳/耐藥的不同的治療方案，可以看出，各種應答不佳/耐藥直接換用TDF治療，都能達到理想的病毒學應答，且無TDF相關耐藥。既滿足了患者病毒學陰轉的訴求，又不會耐藥，對患者后期管理和臨床預后都有很好的評估。

慢乙肝核苷類藥物經治患者，更需要強效低耐藥的治療方案，TDF在經治患者中病毒應答率高，療效卓越，優于其他治療方案，耐藥極低，耐受性良好。在各大指南中，對于經治患者均推薦換用TDF進行治療。