sST2對不同類型慢性心力衰竭預后的預測價值

王飛　霍志成　盧翠碧　陳仕蘭　王杰英

【摘要】目的探討可溶性生長刺激表達基因2蛋白（solubility growth stimulation expressed gene 2，sST2）對不同類型慢性心力衰竭預后的預測價值。方法選取2018年3月至2019年1月在東莞市第五人民醫院心內科住院的符合慢性心力衰竭（CHF）診斷標準的患者177例。依據左心室射血分數（LVEF），把心力衰竭分為射血分數降低型HF（HFwithreduced ejection fraction，HF-rEF）組（LVEF<40%）47例、射血分數中間值型HF（HF with midrange ejection fraction，HF-mrEF）組（40%≤LVEF≤49%）49例、射血分數保留型HF（HF with preserved ejection fraction，HFpEF）組（LVEF≥50%）81例三組。采用酶聯免疫吸附法測定血漿sST2水平。采用受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic，ROC）計算不良事件最佳輔助診斷切點值并計算曲線下面積。采用Logistic回歸方程校正混雜因素分析sST2水平對1年后不良事件發生風險的影響。結果三組間性別、糖尿病患病率、收縮壓（SBP）舒張壓（DBP）LVEF、β受體阻滯劑、地高辛、螺內酯用藥史、sST2、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C差異有統計學意義（P<0.05）。HF-mrEF組sST2水平顯著高于HF-pEF組（P<0.05），HF-rEF組sST2水平顯著高于其他兩組（P<0.05）。Logistic回歸分析顯示，男性【OR（95%CI）：2.23（1.37～2.54）】SBP{OR（95%CI）：1.38（1.19～1.60）】DBP【OR（95%CI）：1.41（1.27～1.57）】糖尿病【OR（95%CI）：1.41（1.26～2.13）】高sST2【OR（95%CI）：1.14（1.07～2.65）】可增加CHF患者不良事件的發生風險。結論sST2可以是不同類型CHF患者發生不良事件的獨立危險因素之一，一般sST2水平越高者預后越差。

【關鍵詞】心力衰竭;左心室射血分數;可溶性生長刺激表達基因2蛋白

中圖分類號：R541.6

文獻標識碼：A

文章編號：1009-816X（2019）06-0561-03

doi：10.3969/j.issn.1009-816x.2019.06.025

心力衰竭（heart failure，HF）是多種心血管疾病的嚴重和終末階段【1】。中國HF患病率約0.9%，現有患者超過1000萬【2】。雖然HF的治療方面已經取得了很大進步，如抑制神經內分泌激素、心臟同步化及左心室輔助裝置治療等，但HF患者5年病死率仍可高達50%【3】。對HF的防治已成為全球慢性心血管疾病防治的重要內容。生長刺激表達基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）是白細胞介素-1受體家族成員，包括可溶性（sST2）和跨膜型ST2（ST2L）兩種異構體【4】。國外已有多項研究表明急、慢性心力衰竭患者中sST2水平與心力衰竭嚴重程度、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）和氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal prohormone of brainnatriuretic peptide，NT-proBNP）等相關。sST2是獨立預測心力衰竭患者中短期死亡率的強力指標【5】。然而，關于sST2針對不同類型慢性心力衰竭（CHF）患者影響差異的研究仍然有限。本研究依據LVEF，把CHF患者分為射血分數降低型HF（HFwithreducedejectionfraction，HF-rEF）、射血分數保留型HF（HF with pre-served ejection fraction，HF-pEF）以及射血分數中間值型HF（HF with mid-range ejection fraction，HF-mrEF）三

組，比較sST2對三組HF影響，現將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2018年3月至2019年1月在東莞市第五人民醫院心內科住院的符合CHF診斷標準6的患者177例。于入院時收集并記錄所有患者的人口統計學特點、查體結果、紐約心臟病協會（NY-HA）心功能分級、HF病因、伴隨疾病及用藥等情況。依據LVEF，把CHF分為HF-rEF組（LVEF<40%）47例、HF-mrEF組（40%≤LVEF≤49%）49例、和HF-pEF組（LVEF≥50%）81例三組。納入標準：（1）具有呼吸困難、運動耐力明顯下降和（或）水腫等癥狀，結合查體、超聲心動圖及X線胸片明確診斷為CHF的患者;（2）年齡>18歲。排除標準：（1）急性冠狀動脈綜合征患者;（2）腫瘤及肺動脈栓塞患者。多次入院的患者以第1次入院情況為準。本研究經我院倫理委員會批準。所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 方法：評估患者心功能、超聲心動圖、CHF再住院及死亡事件的發生情況。入選患者于入院12h內.留取靜脈血并離心，EDTA抗凝后保存于-809C冰箱備用。使用Critical Diagnostics公司Presage TM ST2檢測試劑盒，采用酶聯免疫吸附法測定血漿sST2水平。患者出院后每3個月通過門診進行隨訪，直至隨訪滿1年。所有患者均根據指南給予標準治療。入院48h內對患者行超聲心動圖檢查評價心臟結構及左心室功能。本研究結局為不良事件發生率（定義為患者HF再入院或心血管死亡事件的發生）。

1.3 統計學處理：采用SPSS 22.0版軟件進行統計分析。計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。計數資料以頻數及百分比表示，組間比較采用卡方檢驗。采用受試者工作特征曲線（ROC）計算不良事件最佳輔助診斷切點值并計算曲線下面積。采用Logistic回歸方程校正混雜因素分析sST2水平對1年后不良事件發生風險的影響。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CHF患者一般情況比較：三組患者間性別、糖尿病患病率、SBP、DBP、LVEF、β-受體阻滯劑、地高辛、螺內酯用藥史、sST2、LDLc差異有統計學意義（P<0.05）。年齡、高血壓患病率、冠心病患病率、BMI、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、他汀類藥物用藥史、不良事件發生率差異無統計學意義（P>0.05）。本研究共有47個不良事件（7例死亡事件，40例CHF再入院事件），HF-rEF組18例（其中3個死亡事件），HF-mrEF組13例（其中2個死亡事件），HF-pEF組16例（其中2個死亡事件）。HF-mrEF組sST2水平顯著高于HF-pEF組.（P<0.05），HF-rEF組sST2水平顯著高于其他兩組（P<0.05），見表1。

2.2 HF患者1年不良事件Logistic回歸分析：以CHF患者是否出現不良事件為因變量，將表1中差異有統計學意義的變量作為自變量納入多因素Logistic，nE20回歸分析。結果顯示：男性【OR（95%CI）：2.23（1.53～3.24）】、糖尿病OR（95%CI）：1.38（1.22～1.56）】、SBP【OR（95%CI）：1.38（1.19～1.60）】.DBP【OR（95%CI）：1.41（1.27～1.57）】àsST2【OR（95%CI）：1.14（1.08～1.20）】可增加CHF患者不良事件的發生風險，見表2.

2.3 sST2對HF患者不良事件的預測價值：性別、SBP、DBP、糖尿病和sST2預測HF-rEF組患者不良事件的靈敏度為90.00%，特異度為85.19%，陽性預測值為81.80%，陰性預測值為92.00%，AUC曲線下面積為0.91。預測HF-mrEF組患者不良事件的靈敏度為85.00%，特異度為75.86%，陽性預測值為70.08%，陰性預測值為88.00%，AUC曲線下面積為0.81。預測HF-pEF組患者不良事件的靈敏度為80.00%，特異度為81.97%，陽性預測值為59.30%，陰性預測值為92.60%，AUC曲線下面積為0.84，見圖1。

3 討論

2002年體外試驗發現sST2是心血管疾病潛在的生物標志物【7】。不久之后，一系列研究表明，sST2升高也與冠心病患者預后不良有關【8】。在HF患者中，sST2對慢性和急性HF也顯示出很強的預后能力【9，10】。2016年根據LVEF對其獨特的病理生理機制和預后首次將HF患者分為HF-rEF（LVEF<40%）、HF-mrEF（40%≤LVEF≤49%）和HF-pEF（LVEF≥50%）三種類型1】。本研究比較了不同類型HF患者sST2水平，并評估了sST2對1年后不良事件（HF再入院或心血管死亡）的影響。

文獻報道，女性對人口快速老齡化的不良適應導致女性中HFpEF發生風險增加「12】。本研究中HFpEF組男性患者比例低于其他兩組（即：女性患者比例高于其他兩組），差異有統計學意義，與袁小媚等13】的報道一致。三組患者SBP、LVEF、LDLc等指標存在差異，但各指標差異導致臨床表現及治療效果的差異尚不明確，有待進一步研究。

本研究發現，HF-mrEF組sST2水平顯著高于HF-pEF組（P<0.05），HF-rEF組sST2水平顯著高于其他兩組（P<0.05）。先前的研究表明，不同LVEF的HF患者中，sST2的水平沒有差異【14】。這種差異可能歸咎于研究人群的不同。ROC曲線顯示，sST2可以預測HF-pEF、HF-mrEF、HF-rEF組患者不良事件的發生。進一步的多因素Logitic回歸分析顯示，較高的sST2水平可增加HF患者不良事件的發生風險。探索HF加重導致的心血管疾病死亡率和再入院率的影響因素具有重要意義。然而，根據2016年ESC指南中提出的新標準，很少有研究比較這些因素對不同類型HF患者（HF-rEF、HF-mrEF和HF-pEF）心血管疾病死亡率和再入院率的預測價值。Januzzi等15】揭示sST2可以預測急性失代償性心力衰竭的心臟衰竭并發癥，其ROC曲線下面積為0.80，這與本研究結果一致。

當心臟受到機械性牽張刺激時，心肌細胞及心肌成纖維細胞ST2蛋白表達水平增高，其中以sST2升高為主，IL-33/ST2L信號通路具有抑制心肌肥厚、拮抗心肌重塑的作用，而sST2則以“誘餌受體”的形式和ST2L競爭與IL-33的結合位點，從而抑制IL-33/ST2L信號通路的心臟保護作用。

總之本研究發現，sST2可以是不同類型HF患者不良事件發生的獨立風險因素之一，一般來說sST2水平越高者，預后越差。

參考文獻

【1】Zhang HH，Wang PC，Wang YJ，et al. Risk factors of heart failure for patients classification with extreme learning machinel C】. Intemational Con-ference on Machine Learning & Cybernetics，2017：814-819.

【2】顧東風，黃廣勇，何江，等.中國心力衰竭流行病學調查及其患病率【J】.中華心血管病雜志，2003，31（1）：3-6.

【3】黃德嘉，張澍.慢性心力衰竭最佳藥物治療與心臟性猝死的預防【J】.中華心律失常學雜志，2018，22（1）：4-7.

【4】李超.可溶性生長刺激表達基因2蛋白與急性心肌梗死的研究進展【J】.中國循環雜志，2017，32（2 ）：200-202.

【5】Aimo A，Vergaro G，Passino C，et al. Prognostic value of soluble suppression of tumorigenicity-2 in chronic heart failurel J】. JACC：Heart Failure，2016，5（4 ）：280-286.

【6】中華醫學會心血管病學分會.慢性心力衰竭診斷治療指南【J】.中華心血管病雜志，2007，35（12）：1076-1095.

【7】Weinberg EO. Expression and regulation of ST2，an interleukin-1 receptorfamily member，in cardiomyocytes and myocardial infarction【J】. Circula-tion，2002，106（23 ）：2961-2966.

【8】o' Malley RG，Bonaca MP，Seirica BM，et al. Prognostic performance ofmultiple biomarkers in patients with non-ST-segment elevation acute coro-nary syndrome：analysis from the MERLIN-TIMI 36 trial （metabolic effi-ciency with ranolazine for less ischemia in non-STelevation acute coronarysyndromes-thrombolysis in myocardial infarction 36 ）【J】. J Am Coll Cardi-ol，2014，63（16 ）：1644-1653.

【9】林紹俠，劉志兵，蔡鐵海，等.血清sST2聯合NT-proBNP檢測對心力衰竭患者預后的預測價值【J】.山東醫藥，2016，56（26）：61-62.

【10】張曉敏，高蓉蓉，徐雪娟，等.血清sST2在評估心力衰竭嚴重程度及近期預后中的價值【J】.江蘇醫藥，2016，42（6 ）：645-647.

【11】Ponikowski P，Voors AA，Anker SD，et al. 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure：The Task Forcefor the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the Eu-ropean Society of Cardiology （ESC ）. Developed with the special contribu-tion of the Heart Failure Association （HFA）of the ESC【J】. Eur J HeartFail，2016，18（8 ）：891-975.

【12】Sherman RE，Anderson SA，Dal Pan GJ，et al. Real-World Evidence-WhatIsItandWhatCanItTellUs【J】？NEngJMed，2016，375（23）：2293-2297.

【13】袁小媚，王文艷，孔洪.不同射血分數類型心力衰竭患者臨床特征分析【J】.職業衛生與病傷，2019，34（1）：50-53.

【14】Fermando Frioes，Patrfcia Lourenco，Laszczynska 0，et al. Prognosticvalue of sST2 added to BNP in acute heart failure with preserved or reducedejection fraction【J】. Clinical Research in Cardiology ，2015，104（6 ）：491499.

【15】Januzzi JL，Mebazaa A，Di？Somma s. ST2 and Prognosis in AcutelyDecompensated Heart Failure：The Intermnational ST2 Consensus Panel J】.Am J Cardiol，2015，115（7 ）：26B-31B.

（收稿日期：2019-5-7）