唑來膦酸聯(lián)合椎間孔椎體間融合術(shù)治療老年腰椎滑脫伴骨質(zhì)疏松的療效

劉漢輝 劉鵠 李輝

(1佛山市禪城中心醫(yī)院脊柱中心，廣東 佛山 528031；2佛山市南海區(qū)人民醫(yī)院脊柱外科)

腰椎滑脫癥是引起老年人腰腿痛的常見原因，若保守治療效果欠佳常需外科手術(shù)干預(yù)。手術(shù)治療的目的是減壓、復(fù)位、固定和融合，促進脊柱功能修復(fù)重建。目前常用的手術(shù)方式之一為經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)(TLIF)〔1〕。手術(shù)一般采用一側(cè)或雙側(cè)關(guān)節(jié)突及部分椎板切除減壓、椎弓根釘棒系統(tǒng)對滑脫椎體進行復(fù)位和固定，然后再行椎體間融合。然而，老年腰椎滑脫患者常伴有不同程度的骨質(zhì)疏松(OP)，其特點是骨微結(jié)構(gòu)破壞，骨量明顯減少，骨脆性增加和容易發(fā)生骨折；不利于椎間植骨的融合，也容易發(fā)生椎弓根螺釘切割椎體、松動拔出及椎間融合器下沉等〔2〕。理論上來說，抗OP治療能夠預(yù)防椎弓根釘松動及促進椎間植骨融合，但目前此類報道仍較少。本研究針對老年退變性腰椎滑脫合并OP患者，行TLIF后，應(yīng)用唑來膦酸抗OP治療，取得了良好效果。

1 材料與方法

1.1一般資料 選取2010年1月至2015年3月佛山市禪城中心醫(yī)院收治的老年腰椎滑脫并OP患者68例，均經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查及骨密度(BMD)測定等確診，經(jīng)保守治療后腰腿痛癥狀無緩解或加重。其中OP采用1994年WHO推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕：基于雙能X線吸收法(DXA)測定腰椎、髖部、股骨頸任一部位BMD，一個或一個以上部位低于同性別、同種族健康成人的骨峰值2.5個標(biāo)準(zhǔn)差以上診斷為OP。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②單個椎體且Ⅱ°以內(nèi)滑脫；③原發(fā)性O(shè)P；④自愿參加本次研究并簽署知情同意書；⑤預(yù)計能定期參加隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多個椎體滑脫或Ⅲ°及以上滑脫；②既往曾使用雙膦酸鹽類藥物或經(jīng)正規(guī)抗OP治療；③合并腫瘤、感染、新鮮椎體壓縮性骨折、嚴(yán)重創(chuàng)傷等；④因腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺等疾病繼發(fā)的OP；⑥合并嚴(yán)重心、肺、腎等疾病，無法耐受手術(shù)治療的患者。入選病例中，男27例，女41例，年齡61～83(平均71.3)歲；L3滑脫16例，L4滑脫29例，L5滑脫23例；Meyerding分度：Ⅰ°滑脫43例，Ⅱ°滑脫25例。按隨機原則分為實驗組及對照組，每組34例。68例患者均順利完成手術(shù)，圍術(shù)期未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡。總計有62例患者完成隨訪，其中實驗組32例，對照組30例，6例患者術(shù)后失隨訪。術(shù)前兩組年齡、性別比例、BMD、Oswestry功能障礙指數(shù)(ODI)評分、體重指數(shù)(BMI)及合并基礎(chǔ)疾病等情況比較均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組術(shù)前一般資料

1.2治療方法

1.2.1手術(shù)方法 所有患者術(shù)前采用ODI評分表行功能評分，術(shù)前積極治療內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，排除手術(shù)禁忌證并完善術(shù)前準(zhǔn)備后，在全麻下由同一組醫(yī)生行標(biāo)準(zhǔn)的TLIF手術(shù)治療。

1.2.2術(shù)后處理 兩組患者術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素2～3 d預(yù)防感染，甘露醇脫水減輕神經(jīng)根水腫，甲鈷銨促進神經(jīng)功能恢復(fù)，不使用類固醇激素。實驗組術(shù)后第5天予唑來膦酸(5 mg/支，諾華制藥有限公司)5 mg靜脈滴注一次，時間>30 min，并適當(dāng)補充生理鹽水，若有發(fā)熱、頭痛等癥狀予解熱鎮(zhèn)痛等對癥處理。同時兩組患者于術(shù)后第1天開始口服鈣爾奇D3片600 mg，1次/d，持續(xù)時間12個月。術(shù)后3～5 d復(fù)查腰椎正側(cè)位片，記錄腰椎滑脫復(fù)位情況及內(nèi)固定位置，與日后隨訪時比較。術(shù)后5～7 d開始佩戴腰背部支具下床行適當(dāng)功能鍛煉，支具保護時間3個月，術(shù)后半年內(nèi)避免過度彎腰、負(fù)重及旋轉(zhuǎn)。

1.2.3主要觀察指標(biāo) 分別于術(shù)后1、3、6、12個月時復(fù)查。觀察指標(biāo)包括：①監(jiān)測有無藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥。②ODI評分評價療效；③復(fù)查腰椎X線片，末次隨訪時行腰椎CT檢查。觀察腰椎復(fù)位狀態(tài)、內(nèi)固定松動(以螺釘周圍出現(xiàn)透亮區(qū)定義為松動)移位及斷裂、植骨融合〔4〕等情況，并記錄OP性骨折的發(fā)生情況。④采用DXA測定腰椎(L1～4)BMD以評估OP程度。⑤采用全自動免疫發(fā)光分析儀應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)測定骨標(biāo)志物評價抗OP療效，包括骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽(βCross Laps)及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨鈣素。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結(jié) 果

2.1藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥監(jiān)測結(jié)果 實驗組32例患者中出現(xiàn)發(fā)熱5例，頭痛、肌肉或關(guān)節(jié)酸痛9例，流感樣癥狀(流涕、鼻塞等)4例，予布洛芬口服及補液處理后，大部分患者癥狀在2～3 d內(nèi)緩解。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)下頜骨壞死、嚴(yán)重肝腎功能損害等并發(fā)癥。對照組30例患者在隨訪期間未見明顯藥物不良反應(yīng)。

2.2兩組ODI評分比較 術(shù)后兩組腰腿痛癥狀均緩解，脊柱及下肢功能恢復(fù)良好，各時間點ODI評分較術(shù)前均顯著下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中，兩組術(shù)后1個月ODI評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后3、6、12個月時實驗組ODI評分均較對照組顯著降低(P<0.05)，見表2。

表2 兩組ODI評分比較分)

與實驗組比較：1)P=0.015 7；2)P=0.011 3；3)P=0.026 1；與術(shù)前比較：4)P<0.05

2.3兩組影像學(xué)評價結(jié)果比較 在隨訪中，兩組患者出現(xiàn)椎弓根螺釘松動、椎間融合器下沉及新發(fā)椎體壓縮性骨折,其中實驗組發(fā)生率依次為3.13%(1/32)、6.25%(2/32)、6.25%(2/32)，對照組發(fā)生率為13.33%(4/30)、16.67%(5/30)、26.67%(8/30)，組間兩兩比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.003 6，0.005 3,0.002 1)。兩組均未出現(xiàn)螺釘拔出、斷裂、椎間融合器前后移位。至末次隨訪時，實驗組和對照組分別有3例及2例患者植骨融合失敗，融合率分別為90.63%(29/32)和93.33%(28/30)；實驗組融合時間為(4.5±0.9)個月，對照組為(4.2±0.7)個月。植骨融合率、融合時間比較兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4BMD及骨標(biāo)志物測定結(jié)果比較 術(shù)前兩組BMD及血清βCross Laps、骨鈣素水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后1個月、3個月、6個月、12個月時，實驗組血清βCross Laps、骨鈣素水平明顯降低，與術(shù)前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組各時間點血清βCross Laps、骨鈣素水平無顯著變化，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與實驗組比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后1個月、3個月時，實驗組BMD輕度增高，與術(shù)前、對照組兩兩比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后6個月、12個月時，實驗組BMD明顯增高，與術(shù)前及對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組各時間點BMD輕度降低，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 各時間點兩組間BMD及骨標(biāo)志物測定結(jié)果比較

與本組術(shù)前比較：1)P<0.05，與同時點實驗組比較：2)P<0.05

3 討 論

腰椎融合術(shù)是治療腰椎滑脫癥常用的手術(shù)方式，在融合術(shù)中常需配合使用內(nèi)固定，可以矯正畸形、 提高融合率并允許患者早期下床行功能鍛煉。在接受腰椎融合術(shù)治療腰椎滑脫癥的患者中，老年患者逐年增加，這部分患者常常合并不同程度OP。據(jù)統(tǒng)計，大于60歲接受腰椎融合術(shù)的患者中，患有OP的男性占36.5%，而女性則高達(dá)61.3%〔5〕。

椎體間植骨的成功融合，需要準(zhǔn)備良好的植骨床、充足的植骨量、牢靠的固定措施和充足的固定時間〔6〕。其中，骨的強度是影響植骨融合和內(nèi)固定成敗的關(guān)鍵要素之一。而骨的強度取決于破骨細(xì)胞的骨吸收及成骨細(xì)胞的骨重建之間是否平衡。OP時由于骨吸收增強、骨轉(zhuǎn)換活躍及骨的負(fù)重，使骨的密度和強度明顯降低、骨脆性增加，容易導(dǎo)致內(nèi)固定失敗、植骨延遲融合或不融合、假關(guān)節(jié)形成等，最后導(dǎo)致手術(shù)失敗。因此，針對老年腰椎滑脫合并OP的患者，選擇合適的手術(shù)方式行減壓固定植骨融合的同時，進行正規(guī)的抗OP治療是有必要的。

目前市面上常用的抗OP治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細(xì)胞的形成或降低其活性來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失。雙膦酸鹽是目前治療OP的一線藥物，代表藥物為唑來膦酸，臨床用于治療各種類型的OP〔7〕。其通過影響甲羥戊酸通路，抑制破骨細(xì)胞形成及破骨細(xì)胞活性，誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，恢復(fù)骨吸收與骨重建之間的平衡，從而增加BMD，有效降低發(fā)生骨折的風(fēng)險〔8，9〕。Eidtmann等〔10〕采用唑來膦酸治療51例絕經(jīng)后OP婦女6個月后，腰椎BMD增加4.4%，疼痛評分顯著下降。在本次研究中，實驗組腰椎融合術(shù)后使用唑來膦酸，腰椎BMD明顯增加，其臨近椎體的新發(fā)壓縮性骨折、螺釘松動及椎間融合器下沉的發(fā)生率均較對照組顯著下降，從而進一步優(yōu)化ODI評分，改善患者的活動功能及生活質(zhì)量。同時，本研究結(jié)果也表明，抗OP治療后骨代謝標(biāo)志物的變化早于BMD改變，通過檢測其水平有助于判斷骨轉(zhuǎn)換率，可早期監(jiān)測骨形成及骨吸收情況，進而評估病情及評價療效，為制定個體化治療方案提供有力依據(jù)。

理想的抗OP藥物應(yīng)既可以提高全身骨量，又不會干擾椎體間植骨融合，甚至促進植骨融合并提高內(nèi)固定的把持力〔11〕。雙膦酸鹽是典型的抗骨分解代謝藥物，其作用機制是誘導(dǎo)成熟破骨細(xì)胞凋亡，減低骨吸收。因此雙膦酸鹽可能不利于骨折愈合及植骨融合，會降低脊柱融合的成功率。針對此觀點，國內(nèi)外不少學(xué)者進行了專門研究。Park等〔12〕回顧了一組44例因退變性椎管狹窄行TLIF術(shù)的患者，CT顯示無論是否注射唑來膦酸，術(shù)后半年植骨塊體積無顯著性差異。Li等〔13〕在術(shù)前將 82例患者隨機等分為兩組，實驗組術(shù)后第5天靜脈注射5 mg唑來膦酸，術(shù)后1年行CT三維重建，實驗組總計出現(xiàn)7個節(jié)段不融合，對照組(術(shù)后未予唑來膦酸)出現(xiàn)9個節(jié)段不融合，兩組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在本次研究中，實驗組與對照組在術(shù)后12個月時融合率分別為90.63%和93.33%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；植骨融合時間差異也無統(tǒng)計學(xué)意義，并未觀察到唑來膦酸對植骨融合有明顯的存進或延遲作用。因此，腰椎術(shù)后予唑來膦酸抗OP對椎體間植骨融合并無不利影響。

本研究認(rèn)為針對老年腰椎滑脫合并OP患者，在行TLIF后應(yīng)用唑來膦酸可有效提高全身BMD，明顯降低內(nèi)固定松動、移位及椎體壓縮性骨折的發(fā)生率，對椎體間植骨融合基本無影響。