免疫細胞調控米色脂肪生成及其在減重治療中的應用進展

王瑞玲，閆 爽

(哈爾濱醫科大學附屬第四醫院內分泌科，哈爾濱 150001)

脂肪組織與免疫細胞密切相關[1]。在哺乳動物體內，存在3種類型脂肪組織：白色脂肪組織(white adipose tissue,WAT)、棕色脂肪組織(brown adipose tissue,BAT)和米色脂肪組織。其中，WAT以三酰甘油的形式儲存能量，線粒體含量少。BAT主要產熱、消耗能量，維持體溫恒定[BAT含有豐富的線粒體，線粒體中存在解偶聯蛋白1(uncoupling protein 1，UCP1)，UCP1可將部分用于制造ATP的能量轉化為熱量]。然而，人們在WAT中發現了一種具有產熱功能的米色脂肪組織，其與BAT相似，表達UCP1[2]，這種現象被認為是WAT褐變[3]。文獻報道，體質指數與BAT活性呈負相關，故激活BAT是治療肥胖的策略[4]。但隨著年齡增加，BAT含量逐漸減少，因此將豐富的白色脂肪轉化為米色脂肪是對抗肥胖的主要方法。冷暴露刺激可誘導WAT褐變[5]，但長期的冷暴露刺激在臨床實際應用中操作性差；選擇性β3腎上腺素受體激動劑可誘導WAT褐變，但存在心血管不良反應。而免疫細胞可調控米色脂肪生成，參與減重治療的環節?，F就免疫細胞調控米色脂肪生成及其在減重治療中的應用進展予以綜述。

1 米色脂肪的來源及特征

米色脂肪細胞的來源包括兩種：由前體細胞分化為米色脂肪細胞和白色脂肪細胞轉分化為米色脂肪細胞[6]。米色脂肪細胞不同于白色脂肪細胞和棕色脂肪細胞，其存在特有的分子標志物[2]。但在未刺激狀態下，米色脂肪細胞與白色脂肪細胞相似，產熱基因(UCP1)表達量極低，若接收到冷暴露、熱量限制等外界刺激信號，米色脂肪細胞可提高UCP1的表達水平，發揮與棕色脂肪細胞相似的產熱功能[7]?？梢?，米色脂肪細胞在能量存儲和能量耗散之間靈活切換角色來應對環境的刺激，以適應環境的挑戰。因此，可通過促進米色脂肪生成來對抗肥胖。

2 免疫細胞調控米色脂肪生成

2.1巨噬細胞 巨噬細胞大體可分為兩種：經典激活型巨噬細胞(M1型)和選擇激活型巨噬細胞(M2型)。在肥胖個體中，WAT中浸潤的為M1型巨噬細胞，其表達一氧化氮合酶和腫瘤壞死因子α，導致胰島素抵抗[8]。有研究發現，α4整合素可介導巨噬細胞與脂肪細胞之間的相互黏附作用，促進M1型巨噬細胞生成，下調UCP1的表達[9]，從而抑制皮下WAT褐變[9-10]。但在瘦小的個體中，WAT中浸潤的大多是M2型巨噬細胞，其表達白細胞介素(interleukin，IL)10和精氨酸酶1，調節免疫和代謝的穩態。有數據顯示，在缺乏IL-4和IL-13時，脂肪巨噬細胞的總數量基本不變，但表達精氨酸酶1的M2型巨噬細胞數量顯著減少[11]。因此，可尋找增加M2型巨噬細胞的途徑來調控米色脂肪組織生成。常見的刺激M2型巨噬細胞增加的因素有寒冷和IL-4。另外，還包括外泌體、鎳紋樣蛋白。在寒冷刺激下，M2型巨噬細胞快速增加，其分泌兒茶酚胺，誘導UCP1表達，促進米色脂肪生成。但寒冷刺激M2型巨噬細胞生成需要IL-4、IL-13、信號轉導及轉錄激活因子6的存在。研究發現，IL-4、IL-13信號缺陷的小鼠在寒冷刺激下體重降低不明顯[12]。脂肪源性干細胞具有很強的免疫調節能力，其能調控肥胖誘導的WAT炎癥和代謝紊亂。而來自脂肪源性干細胞的外泌體通過攜帶活性信號傳導及轉錄激活因子3刺激M2型巨噬細胞生成(不依賴于IL-4受體α信號)，誘導WAT褐變[13]。故其為治療肥胖提供了新方法。研究發現在運動及冷暴露后，肌肉組織中產生鎳紋樣蛋白，其刺激M2型巨噬細胞生成，誘導米色脂肪形成[14]。

2.2嗜酸粒細胞 嗜酸粒細胞是小鼠WAT中主要的IL-4表達細胞[11]。IL-4通過IL-4受體α信號促進脂肪祖細胞增殖并向米色脂肪細胞分化[15]。在寒冷條件下，嗜酸粒細胞釋放的IL-4可誘導M2型巨噬細胞表達酪氨酸羥化酶，并驅使M2型巨噬細胞釋放兒茶酚胺，巨噬細胞衍生的兒茶酚胺觸發UCP1基因在皮下WAT中表達，并參與米色脂肪發育[16]。研究發現，嗜酸粒細胞通過維持M2型巨噬細胞數量，促進米色脂肪生成，但在肥胖小鼠脂肪組織中嗜酸粒細胞數量顯著減少，提示嗜酸粒細胞數量與小鼠體重呈負相關[11]。同時在運動及冷暴露刺激后，運動后的肌肉組織和冷暴露刺激后的脂肪組織產生的鎳紋樣蛋白可促進嗜酸粒細胞生成[14]。此外研究發現，肥胖與腸道菌群組成的改變相關[17]。腸道嗜酸粒細胞可通過產生免疫球蛋白A減少細菌，促進米色脂肪生成[18]。嗜酸粒細胞是一種參加蠕蟲免疫反應，在變態反應中增加并損傷組織的免疫細胞[19]。在通過增加嗜酸粒細胞數量來對抗肥胖的同時，可能會損傷其他組織器官，也可能存在特異性的嗜酸粒細胞，其僅作用于脂肪組織中的免疫細胞，不作用于其他組織器官，但需要進一步研究。

2.32型固有淋巴細胞(type-2 innate lymphoid cell,ILC2) 研究發現，在人體WAT中存在ILC2，ILC2應答下降是肥胖人類和小鼠的特征[20]。在動物實驗中，IL-33通過維持ILC2數量誘導米色脂肪組織產生，限制小鼠的肥胖[20-21]。血小板衍生生長因子受體α是雙潛能脂肪細胞前體細胞，其可分化為WAT或米色脂肪組織。研究表明，ILC2作用于血小板衍生生長因子受體α雙潛能脂肪細胞前體細胞上的IL-4受體α，可誘導米色脂肪生成[21]。推測其原因可能為IL-33通過刺激ILC2產生IL-13，作用于血小板衍生生長因子受體α雙潛能脂肪細胞前體細胞上的IL-4受體α，誘導分化為米色脂肪組織，但具體機制仍需進一步研究。此外動物實驗發現，ILC2可通過分泌蛋氨酸腦啡肽，直接作用于白色脂肪細胞的蛋氨酸腦啡肽受體1，上調UCP1基因的表達，并促進體內WAT的褐變及增加耗氧量[20]。細胞因子(IL-4、IL-13)、蛋白質(蛋氨酸腦啡肽)可通過ILC2調控米色脂肪生成，但對于開發人類減肥藥需進一步研究。

2.4肥大細胞 肥大細胞除釋放IL-4、組胺外，還釋放腫瘤壞死因子α。肥大細胞的基因表達可能受環境的影響,維持著抑制UCP1表達的因子(腫瘤壞死因子α)與誘導UCP1表達的因子(IL-4、組胺)之間的平衡。肥大細胞具有季節性效應,在冬天更活躍，其誘導人類皮下WAT UCP1基因表達增加。在寒冷刺激下，肥大細胞脫顆粒，釋放組胺、IL-4，增加脂肪細胞UCP1的表達和刺激脂肪分解；同時，腫瘤壞死因子α基因表達也增加，但腫瘤壞死因子α抑制UCP1的作用可能受到組胺和IL-4的拮抗[22]。有文獻報道，肥大細胞通過產生IL-6和γ干擾素，促進飲食誘導的肥胖和糖尿病[23]。肥胖人群和肥胖小鼠的WAT中含有的肥大細胞較瘦人群及瘦小鼠多，西餐喂養的遺傳性肥大細胞缺陷小鼠體重增加減慢，血清和WAT中的炎性細胞因子、趨化因子水平降低[23]?？梢娫诜逝值谋尘跋?，肥大細胞不僅能促進脂肪炎癥，還能誘導WAT生成。肥大細胞是WAT褐變反應中一種重要的免疫細胞類型，但隨外界環境不同，其發揮著截然相反的作用——促進或抑制米色脂肪生成。

2.5自然殺傷T細胞(natural killer T cells，NKT細胞) 激活的NKT細胞產生成纖維細胞生長因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)，FGF21增加UCP1的表達，促進WAT褐變。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)受體激動劑利拉魯肽可激活人類和小鼠的NKT細胞。在NKT細胞缺陷小鼠中，利拉魯肽可增加飽腹感，但未能誘導FGF21生成，因此導致較少的體重下降，這表明存在NKT-FGF21軸，其可作為新的免疫途徑介導肥胖的治療[24]。有研究發現，FGF21的自分泌作用是2型免疫所必需[25]。FGF21基因敲除的小鼠在冷暴露下，嗜酸粒細胞在皮下WAT中的募集受損。而FGF21可誘導脂肪細胞生成CC趨化因子配體11促進嗜酸粒細胞募集。此外，FGF21-CC趨化因子配體11軸可耦合神經和免疫系統，誘導皮下WAT褐變[25]。但FGF21-CC趨化因子配體11軸是否可促進NKT細胞生成，與NKT-FGF21軸形成良性循環，增加UCP1的表達，促進WAT褐變，還需進一步研究。

3 免疫細胞調控米色脂肪生成在減重治療中的應用

3.1熱量限制 熱量限制是減重治療中的標準生活方式，其指持續低能量攝入，而不是間斷禁食。動物實驗發現，熱量限制可促進2型免疫反應和組蛋白去乙酰化酶表達增加，誘導M2型巨噬細胞生成，促進皮下WAT和內臟WAT褐變[29]。但熱量限制誘導WAT褐變，必須有2型免疫信號的參與，包括浸潤于脂肪組織中的嗜酸粒細胞增加、2型細胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)增加和M2型巨噬細胞極化[29]。熱量限制是負能量平衡，而褐變是負能量平衡的一個常見特征。在肥胖人群研究中，熱量限制減少了皮下WAT的褐變；飲食引起的體脂減少及體重下降也與皮下WAT褐變無關[30]，推測可能原因為研究對象數量有限。在人類中，熱量限制減輕體重是否存在褐變現象有待進一步研究。研究發現，在含有嗜酸粒細胞和嗜酸粒細胞趨化因子的小腸中，ILC2共表達IL-5和IL-13；而在熱量攝入后，這種共表達增強[31]。推測可能原因為機體攝入熱量后，通過免疫細胞和細胞因子促進米色脂肪生成，促進能量消耗，以對抗肥胖。

3.2營養治療 褐變劑是指能提高UCP1表達水平、促進產熱、減輕體重的物質。姜黃素是一種褐變劑，其通過增加IL-4或IL-13的分泌來誘導M2型巨噬細胞極化，脂肪組織中的M2型巨噬細胞已被證明是去甲腎上腺素來源之一[32]。有研究表明，姜黃素通過腎上腺素β3受體途徑誘導腹股溝WAT褐變，促進米色脂肪生成[32]。雖然姜黃素能誘導腹股溝WAT和皮下WAT褐變，但未發現其對附睪WAT有褐變作用[33]。與腹股溝WAT和皮下WAT相比，內臟WAT或附睪WAT對褐變的敏感性較低[34]，提示不同部位脂肪組織褐變敏感性存在差異。辣椒素可通過神經系統促進兒茶酚胺分泌，從而增加BAT的活性。辣椒素和辣椒堿不僅能增加BAT的活性，還能促進米色脂肪生成。其中，辣椒堿誘導腹股溝WAT褐變，促進米色脂肪生成，改善飲食誘導的肥胖[35]。同時，綠茶中含有的兒茶素可激活BAT，故長期口服綠茶可增加能量消耗[36]。此外，來自各種中草藥中的小檗堿(黃連素)除能減少脂質蓄積，增加線粒體含量和產熱標志物外，還可增強BAT活性[34]。

3.3GLP-1受體激動劑治療 GLP-1受體激動劑利拉魯肽通過激活人和小鼠的NKT細胞，促進米色脂肪生成，導致體重下降[24]。在下丘腦部位，GLP-1受體激動劑通過腺嘌呤核苷酸依賴的蛋白激酶激活BAT產熱和WAT棕色化，導致獨立于食物攝入的體重下降，且在BAT和WAT中UCP1表達水平升高[37]。有數據顯示，GLP-1受體激動劑顯著降低了脂多糖刺激后嗜酸粒細胞的活性，減弱嗜酸粒細胞產生IL-4、IL-8和IL-13等細胞因子，但IL-5的產生未減少[38]。目前尚未發現GLP-1受體激動劑能夠通過調節M2型巨噬細胞、ILC2、肥大細胞、NKT細胞等其他免疫細胞，促進米色脂肪生成。

3.4減重手術治療 腹腔鏡Roux-en-Y胃旁路術(laparoscopic Roux-en-Y gastric bypass,LRYGB)是一種有效治療肥胖和2型糖尿病的方法，但其改善機制尚不清楚。與熱量限制小鼠相比，LRYGB小鼠米色脂肪組織的UCP1基因和脂肪組織的分解基因表達水平升高，LRYGB小鼠性腺脂肪組織中米色脂肪的標志物增加[39]。另有文獻報道，雖然LRYGB沒有誘導WAT褐變，但阻止了術后BAT代償性減少，其減重機制為BAT中的UCP1基因表達增加，而米色脂肪組織的UCP1基因表達無改變[40]。有研究發現，脂肪創傷部位快速浸潤單核細胞并促進M2型巨噬細胞極化，促進手術創傷部位的WAT褐變[41]。但目前關于減重手術促進米色脂肪生成的研究尚不是很多，其具體機制有待進一步研究。

4 小 結

雖然免疫細胞能調控米色脂肪生成，但免疫細胞并不是獨立地發揮作用，外界環境刺激與免疫細胞密切相關?？赏ㄟ^熱量限制、食物、藥物、手術等來對抗肥胖。目前，關于米色脂肪的大部分研究均是在動物體內進行，而動物脂肪與人類還有很大差別，所以需研發出適用于人類的減肥藥物。在激活米色脂肪細胞生成的過程中，人體皮下脂肪組織表達煙堿型乙酰膽堿受體α2亞基，皮下脂肪組織中的免疫細胞產生乙酰膽堿，與煙堿型乙酰膽堿受體α2亞基結合，促進米色脂肪組織產熱，增加能量消耗，以對抗肥胖[42]。未來，需進一步深入研究煙堿型乙酰膽堿受體α2亞基依賴的信號通路在調節脂肪組織產熱中的作用。