視黃醇結合蛋白4在超高齡慢性心力衰竭診斷和預后評估中的作用

劉 璇

(江蘇省鐘山干部療養院 內科, 江蘇 南京, 210014)

慢性心力衰竭(CHF)是各種心血管系統疾病發展的終末期表現，也是導致心血管疾病患者死亡的重要原因之一，其發病率隨年齡的增長呈遞增趨勢[1]。調查[2]顯示，國外人群的CHF發病率為1.5%～2.0%, ≥65歲人群可高達6.0%～10.0%, ≥80歲的超高齡人群的發病率則更高。目前，臨床上主要通過超聲心動圖、患者病史及臨床表現等資料對CHF患者進行診斷[3-4], 但這些手段存在一定滯后性，且易受主觀因素影響。超高齡CHF患者初期癥狀不明顯，基礎性疾病多，癥狀多樣，在CHF早期，癥狀常不典型，且老年人大多難以準確表述自身病情，故容易造成誤診、漏診，從而導致病情延誤[5]。定量分析指標診斷準確性高，近年來已成為CHF早期診斷與預后研究的熱點。視黃醇結合蛋白4(RBP4)是一種新型的分泌型脂肪因子，與糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等疾病的發生相關，而近來有研究[6]也發現其在心血管疾病發生中發揮了重要作用，但RBP4在超高齡CHF診斷和預后評估中的作用尚未明確。本研究探討了RBP4在超高齡CHF診斷和預后評估中的作用，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月—2017年12月于本院就診的年齡81～92歲的90例CHF患者納入實驗組, CHF診斷標準依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》，排除合并惡性腫瘤、急性冠脈綜合征、感染性疾病、免疫性疾病、急慢性肝腎疾病以及失去隨訪聯系的患者。根據紐約心臟學會(NYHA)所制定的心功能分級標準定義CHF患者心功能，其中Ⅰ級22例、Ⅱ級25例、Ⅲ級23例、Ⅳ級20例。另從同時期在本院進行體檢的健康人群中選取30名研究對象納入對照組，年齡≥80歲。本研究經過本院倫理委員會審批，且入選的研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

① 血清RBP4檢測: 實驗組患者于入院次日清晨采靜脈血4 mL, 對照組健康體檢者于體檢當日采靜脈血4 mL, 3 000轉/min離心5 min, 留取上清液，采用免疫透射比濁法檢測血清RBP4, 試劑采購于上海北加生化試劑有限公司，檢測儀器為OLYMPUS AU5400型全自動生化分析儀。② 心功能指標: 患者于入院次日清晨采用心臟超聲測量左心室射血分數(LVEF)和左心室舒張末期內徑(LVEDD)。

1.3 隨訪

患者出院后規則服用相同藥物，通過門診定期復查、病歷查詢等方式進行隨訪。統計RBP4高水平組和RBP4低水平組患者出院3、6、12個月后的無心臟事件累計生存率。心臟事件包括心力衰竭進展、心力衰竭病情加重再次入院、心源性死亡以及全因死亡等[7-8]。如果隨訪期間患者出現心臟事件，則斷定為截斷值，退出隨訪。所有超高齡CHF患者在隨訪期間按醫囑規律用藥。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 一般資料分析

與對照組相比，實驗組患者血清RBP4、LVEDD、B型腦鈉肽(BNP)均顯著升高, LVEF顯著降低，且隨著NYHA心功能分級升高, RBP4、LVEDD、BNP升高越顯著，而LVEF降低越顯著，差異均有統計學意義(P<0.05)。對照組與實驗組在性別、年齡、體質量指數(BMI)、高血壓史、糖尿病史、心腦血管疾病方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 血清RBP4與LEVF、LEVDD的相關性分析

相關性分析結果顯示，實驗組患者血清RBP4水平與LVEDD、BNP呈正相關(r=0.524,P<0.05;r=0.643,P<0.05), 與LVEF呈負相關(r=-0.733,P<0.05); 實驗組患者血清BNP水平與LVEDD呈正相關(r=0.496,P<0.05), 與LVEF呈負相關(r=-0.645,P<0.05)。

表1 研究對象一般資料比較

BMI: 體質量指數; RBP4: 視黃醇結合蛋白4; LVEF: 左心室射血分數; LVEDD: 左心室舒張末期內徑; BNP: B型腦鈉肽。

與對照組相比, *P<0.05; 與心功能Ⅰ級組相比, #P<0.05; 與心功能Ⅱ級組相比, △P<0.05;

與心功能Ⅲ級組相比, ▲P<0.05。

2.3 血清RBP4對超高齡CHF患者的診斷價值

血清RBP4診斷超高齡CHF的ROC曲線下面積為0.832(95%CI為0.796～0.898); 當臨界值為54.35 ng/mL時，血清RBP4預測CHF的特異性為90.4%, 敏感性為73.1%, 陽性預測值為87.3%。見圖1。

圖1 血清RBP4對超高齡CHF患者的診斷價值

2.4 血清RBP4對超高齡CHF患者預后的評估價值

以臨界值(54.35 ng/mL)作為截斷值，將超高齡CHF患者分為RBP4高水平組(RBP4>54.35 ng/mL)32例、RBP4低水平組(RBP4≤54.35 ng/mL)58例。出院3個月，高水平組無心臟事件累計生存率為90.63%(29/32), 低水平組則為93.10%(54/58), 2組差異無統計學意義(P>0.05); 出院6個月，高水平組無心臟事件累計生存率為68.75%(22/32), 顯著低于低水平組無心臟事件累計生存率89.66%(52/58), 差異有統計學意義(P<0.05); 出院12個月，高水平組無心臟事件累計生存率為56.25%(18/32), 顯著低于低水平組無心臟事件累計生存率84.48%(49/58), 差異有統計學意義(P<0.05)。

3 討 論

老年人群的CHF發病率較高，而老年人尤其是超高齡老人常合并其他基礎疾病，臨床預后通常不佳。因此，對超高齡CHF進行辨別、診斷、危險性分層，對患者病情變化進行監測，對臨床預后進行判斷，已逐漸成為當前老年CHF研究的熱點。

RBP4是一種單肽鏈的蛋白分子，由184個氨基酸組成，屬于脂溶性維生素運載蛋白家族中的一員，其主要功能是在機體內結合并轉運維生素A視黃醇類活性代謝物。RBP4在體內主要通過肝細胞生成，其次為脂肪組織合成[9-10]。Chavarria等[11]研究結果顯示，重度心衰患者血清RBP4水平顯著升高，且行左心室輔助裝置植入改善心衰后RBP4水平降低，表明RBP4與心衰程度相關。另有研究[12]顯示，血清RBP4與CHF的發生、發展有關。RBP4作為一種促炎性因子，主要依賴激活Toll樣受體4(TLR4)信號表達, TLR4表達激活心肌的炎癥反應和引起細胞外基質降解引起心肌代償性肥厚，間質纖維化，從而參與心室重構，引起心力衰竭。本研究結果顯示，與健康人群相比，超高齡CHF患者血清RBP4水平顯著升高，提示在超高齡老人CHF發生進程中RBP4發揮著重要作用。此外本研究顯示，患者NYHA分級越高，血清RBP4水平也顯著越高。由此表明，血清RBP4水平與患者NYHA分級密切相關，故RBP4能夠作為超高齡CHF患者危險分層評估的重要血清標志物，其機制可能為RBP4水平升高能引起心室重構，從而參與心衰的發生發展過程。

LVEDD與LVEF均是能切實反映心臟功能的重要指標。本研究結果顯示，與健康人群相比，超高齡CHF患者LVEDD顯著升高, LVEF顯著降低，且與NYHA分級密切相關，即患者NYHA分級越高，LVEDD升高越顯著, LVEF降低越顯著。Pearson相關分析顯示，超高齡CHF患者血清RBP4水平與LVEF呈負相關，與LVEDD 呈正相關。由此表明，超高齡CHF患者血清RBP4水平能夠反映其心功能情況，臨床可依據血清RBP4水平初步評估患者的心功能狀況。BNP是心室肌細胞受到牽拉刺激后分泌的一種多肽類激素，心衰時，心室壁張力增加，心室肌內BNP分泌增加，血漿中BNP水平升高，故血BNP濃度能直接反映心功能狀態。目前, BNP檢測在CHF患者診斷中的價值已被肯定，本研究顯示, BNP水平與患者血清RBP4水平呈正相關，進一步說明CHF患者血清RBP4水平能夠反映其心功能情況。

本研究通過繪制ROC曲線評估血清RBP4對超高齡CHF早期診斷的作用，結果顯示，血清RBP4診斷超高齡CHF的ROC曲線下面積為0.832(95%CI為0.796～0.898), 臨界值為54.35 ng/mL, 此時血清RBP4預測CHF的特異性為90.4%, 敏感性為73.1%, 陽性預測值為87.3%, 表明RBP4可作為老年CHF初級篩查的血清學標志物。目前臨床上常采用BNP、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)作為協助診斷及鑒別診斷心力衰竭的生物學標記，但血漿 BNP和NT-proBNP水平易受患者年齡、性別、肥胖、合并用藥及腎功能等的影響，一定程度上會影響檢驗的特異性和靈敏性。本研究中, RBP4與LVEF、LVEDD的相關性甚至高于BNP與LVEF、LVEDD的相關性，故推測在超高齡患者中RBP4可能比BNP在心功能評價方面更具優勢，如果將二者進行聯合檢測，必然會大大提高診斷的準確性。準確評估患者預后對于CHF治療方案的擬定具有重要意義，本研究中以臨界值54.35 ng/mL作為截斷值，將90例超高齡CHF患者分為RBP4高水平組和RBP4低水平組，結果發現，出院3個月時RBP4高水平組和RBP4低水平組的無心臟事件累計生存率無統計學差異，而出院6、12個月時, RBP4低水平組無心臟事件累計生存率顯著高于RBP4高水平組。由此表明，血清RBP4水平與超高齡CHF患者的遠期預后相關。

綜上所述，血清RBP4檢測在超高齡CHF篩查診斷、危險分層評估及預后預測方面具有重要的作用。但本研究也存在一定局限性，首先樣本量較少，不能代表總體老年CHF患者的情況，還需擴大樣本量進一步驗證研究結果，其次本研究是一項回顧性研究，缺乏前瞻性設計。