基于動力學評估病毒變異對廣東省H7N9禽流感的影響

白 寧,高 瑞，張 娟

(山西大學 a.復雜系統研究所; b.數學科學學院， 太原 030006)

人感染H7N9禽流感是由甲型H7N9禽流感病毒感染引起的急性呼吸道傳染病[1]。H7N9禽流感病毒是2013年3月在上海、安徽發現的一種新型禽流感病毒，能夠跨越種間隔離從禽類傳染給人類[2-3]。該病毒感染的家禽宿主包括雞、鴨、鵝、鵪鶉等，野生宿主包括江湖海周圍的水鳥以及各種遷徙野鳥。人密切接觸感染的禽類，其分泌物、排泄物或經病毒污染的環境可感染H7N9禽流感病毒甚至導致死亡[1]。據香港衛生署衛生防護中心的禽流感疫情周報統計：截至2017年12月，我國已有 1 534例確診人感染H7N9禽流感病例[4]，疫情擴散至27個省份。

WHO定義人感染H7N9禽流感每一波疫情從每年10月1日至次年9月30日[5]。截至2017年12月，H7N9禽流感病毒在中國已經引起了5波不同程度的流行。根據文獻[6] [7]，全國新增確診人感染H7N9禽流感病例數呈現明顯的季節性與周期性；在第5波疫情中，全國新增確診人感染H7N9禽流感確診病例暴發峰值高，累計確診感染人數接近前4波疫情的總和；感染病例主要發生在長三角和珠三角地區，并不斷向周邊省份擴散。

文獻[6]指出，在第5波疫情中，H7N9禽流感病毒在HA裂解位點處發生插入性突變，增強了其對哺乳動物的致病力和適應性，已由低致病性禽流感病毒變異為高致病性禽流感病毒；廣東地區禽間病原學陽性率從以往的0.5%上升到9.4%，高致病性病毒分離數最多(22/41)。然而，病毒變異對H7N9禽流感病毒傳播的影響還沒有一個定量的評估。文獻[8]指出，溫度會影響H7N9禽流感病毒在環境中的存活力。因此，本文以廣東省為例，依據H7N9禽流感病毒的傳播機制以及溫度對病毒存活力的影響建立非自治動力學模型，評估廣東第5波疫情中病毒變異對病毒傳播的影響，為人感染H7N9禽流感疫情預防、控制提供建議和指導。

1 動力學模型的建立

根據H7N9禽流感病毒的傳播機理，將研究對象分為禽、人兩類。t時刻，家禽的總量記為Na(t)，根據染病狀態，將其分為易感禽類Sa和染病禽類Ia，其中Na(t)=Sa(t)+Ia(t)；人類總數記為Nh(t)，將其分為易感人類Sh、染病人類Ih以及恢復人類Rh，其中Nh(t)=Sh(t)+Ih(t)+Rh(t)；環境中的H7N9禽流感病毒量記為V(t)。在模型中作如下假設：

1) 根據獸醫公報，2013年10月—2017年9月廣東省未發現染病禽類因病死亡，因此考慮禽間的因病死亡率αa=0。

2) 溫度影響H7N9禽流感病毒在環境中的存活率。

3) 不考慮人類出生與自然死亡。

4) 根據文獻[7]，57%的染病人類在發病前與污染環境接觸。因此考慮人主要通過接觸受H7N9禽流感病毒污染的環境而感染該病毒，且人與人之間不傳染，人也不傳染禽。

5) 染病禽類保持在疾病狀態不恢復，染病人類可恢復且恢復后具有終身免疫。

H7N9禽流感病毒在各倉室中的傳播流程見圖1，建立的相應禽-人動力學模型見式(1)，同時對模型中參數和變量的解釋見表1。

圖1 H7N9禽流感病毒在各倉室中的傳播流程

(1)

2 模型數據擬合

2.1 禽類總數Na

2.2 環境中病毒的衰減率δ(T(t))

根據中國統計年鑒主要城市平均氣溫可獲得2013年10月—2017年9月廣州市每月平均溫度隨時間的變化，本文以廣州市每月平均溫度代表廣東省每月平均溫度。圖3為2013年10月—2017年9月廣東省每月新增確診人感染H7N9禽流感病例數與平均溫度的時間序列圖。由圖3知，環境中平均溫度逐漸升高時人感染H7N9禽流感病例數逐漸降低，說明環境中平均溫度與病毒存活率成反比，與病毒衰減率成正比。

表1 模型(1)中的參數和變量的說明

根據文獻[8]，H7N9禽流感病毒除HA、NA基因片段外，其余6個內部基因片段來源于H9N2亞型。根據文獻[15]，H9N2亞型病毒每天衰減率δ(T)與溫度T的關系為：

δ(T)=a·ebT

其中:a=0.014，b=0.123。

本文利用H9N2亞型病毒每天衰減率與溫度的關系代表H7N9禽流感病毒每天衰減率隨溫度的變化。因此，得到廣東省2013年10月—2017年9月間環境中病毒每月衰減率隨時間t的變化(見圖4)。

圖2 2013—2016年廣東省禽類總數

圖3 2013年10月—2017年9月廣東省每月新增確診人感染數

圖4 2013年10月—2017年9月每月環境中H7N9禽流感病毒衰減率隨時間的變化

2.3 確診人感染H7N9禽流感病例數Qh(t)

t2=0.637 4，p=0.532 6×10-4

βa=1.591 6×10-10，βh=0.595 2×10-11

然后利用估計的參數擬合2016年10月—2017年9月每月廣東省新增確診人感染H7N9禽流感病例數。圖5為2013年10月—2017年9月人感染H7N9禽流感新增確診病例數擬合，其中星點代表廣東省實際每月新增確診病例數，實線代表模型運行的每月新增確診病例數。由圖5可見，2016年10月—2017年9月廣東省實際每月新增確診病例數與模型運行的每月新增確診病例數之間擬合效果較差，即利用2013年10月—2016年9月新增確診人感染H7N9禽流感病例數估計的參數并不適用于2016年10月—2017年9月廣東省新增確診人感染H7N9禽流感病例數。

圖5 2013年10月—2017年9月人感染H7N9禽流感每月新增確診病例數

考慮廣東省第5波疫情病例數劇增是由于病毒變異引起的，提高了對易感禽類以及易感人類的感染率。因此，保持其他參數不變，利用2016年10月—2017年9月廣東省人感染H7N9禽流感新增確診病例數重新估計參數βa、βh，得：

βa=1.665 9×10-10，βh=1.552 0×10-11

圖6為病毒變異影響下2016年10月—2017年9月人感染H7N9禽流感確診病例數擬合圖。由圖5、6比較可見，考慮病毒變異的影響，實際每月新增確診病例數與模型運行的每月新增確診病例數擬合效果較好。通過參數估計，發現第5波疫情中環境對易感禽的傳染率系數βa變成了原來的1.04倍，污染環境對易感人的傳染率系數βh變為原來的2.6倍。

3 參數敏感性分析與疾病控制

首先，分析污染環境對易感禽的傳染率系數βa以及污染環境對易感人的傳染率系數βh的敏感性(見圖7)。顯而易見，當βa、βh增加時，新增確診人感染H7N9禽流感病例數增加。在外出時，應當做好個人防護措施來降低傳染率以控制疾病的發生。

圖6 病毒變異影響下2016年10月—2017年9月人感染H7N9禽流感每月新增確診病例數

圖7 βa與βh對新增確診人感染H7N9禽流感病例數的影響

分別對禽類的補充率ba、銷售率da、因病死亡率αa以及染病禽向環境中的排毒量η做敏感性分析。圖8(a)給出了ba對新增確診人感染H7N9禽流感病例數的影響。顯然，禽類的補充率越小新增確診病例數越少，因此，減少廣東省禽類的補充有利于降低人感染H7N9禽流感病例數。圖8(b)給出了da對新增確診人感染H7N9禽流感病例數的影響。可見，禽類銷售率越大，則禽類銷售時間越短，禽類流通越快越有利于控制疾病的發生。圖8(c)給出了αa對新增確診人感染H7N9禽流感病例數的影響。可見，禽類的因病死亡率越大新增確診人感染H7N9禽流感病例數越少，因此，禽類的因病死亡有利于控制疾病的發生。圖8(d)給出了η對新增確診人感染H7N9禽流感病例數的影響。可見，單位時間內染病禽向環境排放病毒量越多人感染確診病例數越多，因此，加強污染環境的清潔可以使疾病得以控制。

圖8 ba、da、αa、η對新增確診人感染H7N9禽流感病例數的影響

4 結束語

本研究依據禽流感傳播機制，建立合理的非自治動力學模型，通過數值分析，得出結論：由于第5波疫情中病毒發生變異，環境中病毒對易感禽的傳染率系數βa變成了原來的1.04倍，污染環境對易感人的傳染率系數βh變為原來的2.6倍。此外還實施了參數βa、βh、ba、da、αa以及η的敏感性分析。本文建立的模型對于人感染H7N9禽流感預防、控制具有一定的指導意義，但仍存在一定的不足。在疫情高發期，為控制H7N9禽流感病毒的傳播，廣東省政府會采取臨時性關閉活禽交易市場、定期休市、實施免疫等措施，但本文建立的模型未考慮到這些因素的影響。在未來的工作中，可加入這些影響因素建立更加合理的模型。