HCG日血清雌激素水平對圍產期并發癥的影響

董萌，邱佳慧，譚季春

(中國醫科大學附屬盛京醫院生殖中心，沈陽 110072)

越來越多的研究發現，通過輔助生殖技術(ART)妊娠可引起低出生體重，早產，小于胎齡兒，先天畸形，新生兒死亡等不良妊娠結局的發生[1-3]。而不孕原因，促排卵藥物的使用以及實驗室的操作都可能與不良妊娠結局的發生相關[4]。新鮮周期中，血清雌激素水平是生理狀態下的10～20倍[5-6]，這種高雌激素水平是否對圍產期結局以及母嬰安全存在影響尚無統一結論。

研究發現，ART妊娠與自然妊娠相比前置胎盤的發生率增加了6倍；而對有分娩史的婦女，ART與前次自然妊娠相比前置胎盤發生率增加了3倍[7]。另一項研究認為，新鮮周期前置胎盤發生率高于冷凍周期[8]。而ART妊娠前置胎盤發生率增加和其它圍產期并發癥的發生是否與血清中高雌激素水平相關尚無統一結論。本文通過比較新鮮周期與冷凍周期單胎活產兒圍產期并發癥，按照雌激素水平進行分組，試圖探討高雌激素水平是否增加前置胎盤等圍產期并發癥的發生。

資料與方法

一、研究對象與分組

1. 研究對象：選取2013年1月至2016年12月在中國醫科大學附屬盛京醫院生殖中心行體外受精-胚胎移植(IVF-ET)/卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)助孕成功分娩單胎活產患者1 187例。納入標準：患者女方年齡小于38歲。排除標準：(1)多胎妊娠，生化妊娠，流產，異位妊娠，胚胎停育，死產患者；(2)患有糖尿病、高血壓、免疫系統疾病；(3)既往有不良孕產史，如胎兒生長受限、前置胎盤、胎盤早剝、先兆子癇；(4)女性抽煙酗酒。本研究通過中國醫科大學倫理委員會審批并且所有患者均簽署了知情同意書。

2.分組：高血清雌激素定義為大于90%雌激素水平[9]。本研究分為新鮮周期移植組及冷凍周期移植組，新鮮周期移植組按照雌激素水平再分為正常雌激素組(A組，E2<90%雌激素水平)與高雌激素組(B組，E2≥90%雌激素水平)；冷凍周期移植組(C組)均為卵巢高反應患者為避免卵巢過度刺激的發生而行全胚冷凍再移植。

二、研究方法

1. 促排卵方案：

(1)長方案：在前一個周期的黃體中期開始，每天使用短效促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a) 0.05～0.1 mg降調節，達到降調節標準后，開始使用促性腺激素(Gn)促排卵。

(2)短方案：月經第2天開始給予GnRH-a 0.05 mg進行垂體降調節，于月經第3天開始使用Gn促排卵。

(3)拮抗劑方案：月經第2或第3天開始使用Gn，月經第8天給予拮抗劑(GnRH-ant)0.25 mg，直至HCG注射日。

2. 妊娠的診斷：移植后14 d抽血檢測β-HCG，大于5 U者移植后35 d行超聲檢查，發現孕囊和胎心搏動者確定為臨床妊娠。

3. 圍產期并發癥的定義[10]：(1)早產：妊娠滿28周至不足37周間分娩者；(2)妊娠期糖尿病：妊娠前糖代謝正常，妊娠期才出現的糖尿病，通過葡萄糖耐量實驗確診；(3)小于胎齡兒：出生體重低于同胎齡應有體重第10百分位數以下；(4)妊娠期高血壓疾病：包括妊娠期高血壓，子癇前期以及子癇；(5)前置胎盤：妊娠28周后，胎盤附著于子宮下段、下緣達到或覆蓋宮頸內口，位置低于胎先露部；(6)胎盤早剝：妊娠20周后或分娩期，正常位置的胎盤在胎兒娩出前，部分或全部從子宮壁剝離；(7)妊娠期貧血：孕婦外周血血紅蛋白<110 g/L，血細胞比容<0.33。

4. 數據收集：所有患者的數據均來自中國醫科大學附屬盛京醫院臨床生殖醫學數據庫。本研究收集和分析的數據包括：患者年齡，身體質量指數(BMI)，不孕年限，Gn 用量，基礎卵泡刺激素(FSH)，HCG日E2，子宮內膜厚度，移植胚胎數，促排卵方案，既往宮腔操作史，受精方式，獲卵數及優質胚胎數。通過隨訪的方式記錄患者妊娠結局，孕期不良反應，圍產期并發癥及新生兒結局。

三、統計學分析

結 果

一、患者促排卵周期臨床與實驗室特征

本研究中HCG日血清E2平均值為(15 725.18±2 982.13) pmol/L，90%血清E2水平為21 380.10 pmol/L。卵巢高反應患者行全胚冷凍復蘇移植212例，其刺激周期血清E2為(25 885.65±1 176.68) pmol/L。A組年齡、BMI顯著高于B組與C組；各組間HCG日血清E2及獲卵數均具有統計學差異；A組Gn用量顯著高于C組；促排卵方案中A組長方案比例顯著小于B組與C組；A組的IVF+ICSI受精方式顯著低于B組與C組(P<0.05)。而B組與C組間年齡、BMI、Gn用量、促排卵方案、受精方式無統計學差異(P>0.05)。A、B、C 三組之間不孕年限、不孕診斷、既往宮腔操作史、基礎FSH、內膜、移植胚胎數、卵裂期胚胎比率、囊胚比率、IVF次數及優質胚胎率均無統計學差異(P>0.05)(表1)。

表1 患者促排卵周期臨床與實驗室特征[(-±s)，n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05

二、圍產期結局

本研究共納入1 187例單胎活產兒，其中A組779例，B組196例，C組212例。C組新生兒平均出生體重為(3 299.32±559.02) g，顯著高于A組與B組(P<0.05)。B組前置胎盤發生率為7.65%，顯著高于A組(2.57%)與C組(3.77%)[OR0.39，95%CI(0.18，0.88)，P=0.023](表2)。2013年1月至2016年12月同期于中國醫科大學附屬盛京醫院自然妊娠分娩69 274例，其中前置胎盤2 547例，發生率為3.68%，與B組之間存在統計學差異(P<0.05)，與A組和C組之間無統計學差異(P>0.05)。A、B、C 三組之間早產兒比例、妊娠期糖尿病、小于胎齡兒、妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝、妊娠期貧血、妊娠期出血及胎兒先天畸形發生率均無統計學差異(P>0.05)(表2)。

多元回歸分析納入具有顯著性差異的影響因素：年齡，BMI，Gn用量，促排卵方案，獲卵數及受精方式，HCG日血清E2仍為預測前置胎盤發生的獨立危險因素[AOR0.79，95%CI(0.09，1.26)，P=0.041](表3)。

表2 圍產期結局[(-±s)，n(%)]

注：與A組比較，*P<0.05，與B組比較，#P<0.05

表3 多元回歸模型

通過ROC曲線分析，E2與前置胎盤的發生率存在顯著性相關(ROC曲線下面積=0.636，P=0.013)(圖1)。

圖1 ROC曲線

討 論

本研究旨在探討IVF周期中HCG日血清高E2水平對圍產期并發癥的影響。本研究發現新鮮周期中HCG日血清高E2水平可增加前置胎盤發生率，而并不增加其它圍產期并發癥的發生。

本研究支持了先前的研究。Farhi等[11]研究發現高雌激素使胎盤形成異常相關疾病(胎兒生長受限、妊娠期高血壓疾病、前置胎盤)發生率增加，但與胎盤形成異常無關的并發癥并沒有顯著性差異。Romundstad等[7]調查了1988年至2002年期間在挪威通過ART妊娠分娩單胎兒5 581例，其中前置胎盤發生率為1.59%，而自然妊娠單胎兒前置胎盤發生率為0.22%(1 821/826 909)，同自然妊娠相比，IVF中前置胎盤發生率增加了6倍[AOR6.3，95%CI(4.9，8.1) ]。

前置胎盤最常見的原因是宮腔操作史，如刮宮、人流、剖宮產、肌瘤剔除、宮腔鏡檢查和治療史等，本研究三組之間宮腔操作史并無顯著性差異，證明本研究中前置胎盤發生率差異并非由先前宮腔操作史造成的。以往報道經產婦更易患前置胎盤[12]，但是Sazonova等[13]認為冷凍周期中胎盤血管異常發生率顯著低于新鮮周期，這也說明除了先前分娩史，IVF中大劑量激素的使用也有可能增加了前置胎盤的發生。

Korosec等[8]研究發現新鮮周期前置胎盤發生率顯著高于冷凍周期，他們認為促排卵過程中激素的使用使得新鮮周期前置胎盤發生率增加，而普通人群中引起前置胎盤的危險因素，如：剖宮產史，多孕產次，子宮手術等并不是引起IVF中前置胎盤高發生率的原因，這也進一步證實了我們的觀點。有研究者認為ICSI和E2相互作用可引起不良妊娠結局的發生，他們的研究認為當E2>18 350 pmol/L，胎盤不良事件發生率在ART中為36%，ICSI周期中為52%[14]。

Nigel等[15]研究認為當E2值大于>11 264 pmol/L時增加了新鮮周期單胎兒的低出生體重率。Kalra等[16]認為新鮮周期較冷凍周期新生兒低出生體重發生率高1.73倍。Hu等[17]研究發現，新鮮周期新生兒低出生體重及小于胎齡兒的發生率要高于冷凍周期及自然妊娠。而本研究發現冷凍周期移植新生兒出生體重顯著高于新鮮周期移植。

Imudia等[9]選取HCG日血清E2值12 661.5 pmol/L為高雌激素臨界值，發現當E2大于12 661.5 pmol/L時小于胎齡兒和先兆子癇發生率明顯增加(分別為26.9%和18.5%)，具有統計學差異，他們認為當E2值大于16 515 pmol/L時為了避免不良妊娠結局的發生應選擇全胚冷凍。而本研究中并未發現三組之間小于胎齡兒、先兆子癇發生率有統計學差異。

雌激素是妊娠過程中的重要激素，它與胎盤的功能與胎兒生長密切相關。一項對于狒狒的動物實驗表明，妊娠早期血清中雌激素水平的升高可以損害胎盤血管的形成，使絨毛滋養細胞侵入不良，螺旋小動脈血管重鑄障礙[18]，這也許是導致前置胎盤等胎盤異常發生率增加的原因。動物和人實驗也表明在卵巢刺激后血管內皮生長因子升高從而影響胎盤形成[19]。高雌激素水平改變了植入過程中早期基因的表達，可能影響滋養層的遷移和損害血管的侵入，從而引起不良妊娠結局的發生[20-21]。

綜上所述，血清中高雌激素水平可引起前置胎盤的發生。因此，應避免胚胎暴露于過高的雌激素環境中而引起不良妊娠結局的發生。對于卵巢高反應患者，應該行全胚冷凍以避免胎盤不良事件的發生。