住院新生兒藥物鎮痛有效性和安全性的系統評價/Meta分析再評價Δ

沈巧，王政力，冷虹瑤，羅旭飛，鄭顯蘭#（.重慶醫科大學附屬兒童醫院護理部/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/兒科學重慶市重點實驗室，重慶 40004；.重慶醫科大學附屬兒童醫院新生兒診療中心，重慶 40004；.蘭州大學基礎醫學院循證醫學中心，蘭州 70000）

住院新生兒因診療原因，不可避免地要經歷各種疼痛刺激。有研究顯示，新生兒住院期間，疼痛刺激的持續暴露時間高達57.61 h[1]，平均每人每天約經歷26次致痛性操作[2]。在新生兒神經發育的關鍵時期，疼痛刺激的即刻效應和累積效應可能會引發一系列的神經心理和行為改變，從而導致新生兒喂養困難、發育遲緩、痛覺過敏，以及糖尿病和肥胖癥等慢性代謝性疾病[2-3]，而規范適宜的疼痛管理有助于預防或減輕疼痛對新生兒身體或心理的各種不良影響，加快康復進程[4]。

藥物鎮痛作為鎮痛管理的重要組成部分，可用于預防和緩解新生兒中重度疼痛和持續性疼痛[4-5]。新生兒常用的鎮痛藥物包括利丙雙卡因、對乙酰氨基酚、嗎啡、芬太尼等。然而，由于新生兒對鎮痛藥物的敏感性及代謝的特殊性，使得現有鎮痛藥物用于新生兒的療效及安全性需要進一步驗證。近年來，雖然有多篇關于住院新生兒藥物鎮痛的臨床試驗和系統評價陸續發表[6-8]，但由于現有證據較零散，且部分研究結論存在差異，致使新生兒科醫師難以確定最佳的藥物鎮痛方案，導致住院新生兒存在鎮痛不足或過度鎮痛的現象[9]。系統評價再評價是指對同一健康問題的多個系統評價進行的綜合研究，可為證據使用者提供全面系統的可靠證據[10]。因此，本研究對住院新生兒藥物鎮痛有效性和安全性的系統評價/Meta分析進行了再評價，旨在為新生兒鎮痛管理實踐提供循證依據（本研究已在國際化前瞻性系統評價注冊平臺注冊，注冊號為CRD42021292583）。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 本研究納入的文獻為公開發表的系統評價或Meta分析。

1.1.2 研究對象 研究對象為經歷疼痛的住院新生兒，包括早產兒和足月兒。

1.1.3 干預措施 鎮痛藥物包括全身性鎮痛藥（阿片類藥物、非甾體抗炎藥、對乙酰氨基酚）和麻醉藥（靜脈麻醉藥和局部麻醉藥）[11]等。

1.1.4 結局指標 本研究的主要結局指標包括疼痛評分、不良事件發生率；次要結局指標包括心率、心動過速、心動過緩、唾液皮質醇、哭吵等生理、生化和行為指標，以及用藥劑量、致痛性操作的持續時間、住院時間等其他指標。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準包括：（1）無法提取相關資料的文獻；（2）無原始研究納入的系統評價；（3）非中英文文獻；（4）系統評價計劃書；（5）網狀Meta分析；（6）會議摘要；（7）重復發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、萬方數據、維普網、PubMed、Embase、Cochrane圖書館、Web of Science、CINAHL數據庫及Google學術。中文檢索詞為“新生兒”“足月兒”“早產兒”“低出生體質量兒”“疼痛”“鎮痛藥”“阿片類藥物”“非甾體類抗炎藥”“對乙酰氨基酚”“局部麻醉藥”“系統評價”“Meta分析”。英文檢索詞為“newborn”“neonate”“premature”“low birth weight infant”“pain”“analgesic”“opiate”“NSAIDs”“acetaminophen”“local anesthetic”“systematic review”“meta-analysis”。采用自由詞和主題詞相結合的方式進行檢索，同時追溯與本研究相關的文獻。檢索時限均為2016年11月1日至2021年11月1日（因指南推薦意見的形成應基于當前可得的最佳證據[12]，而系統評價證據的有效期為3～5年[13]，故檢索時限為5年）。

1.3 文獻篩選與資料提取

由2名研究者獨立按納入與排除標準篩選文獻并提取資料，交叉核對后，通過討論解決分歧。提取資料包括第一作者、發表年份、研究類型、文獻類型、研究對象、患者例數、疼痛類型、干預措施、結局指標等。

1.4 文獻質量和證據質量評價

1.4.1 方法學質量評價 采用AMSTAR 2量表對納入文獻的方法學進行質量評價，共包括16個條目（具體條目內容參考文獻[14]），其中條目2、4、7、9、11、13和15為關鍵條目；各條目可評價為“是”“部分是”“否”。根據評價結果，將文獻的方法學質量分為高質量（無或僅1個非關鍵條目為否）、中等質量（超過1個非關鍵條目為否）、低質量（1個關鍵條目為否，伴或不伴非關鍵條目為否）和極低質量（超過1個關鍵條目為否，伴或不伴非關鍵條目為否）[14]。

1.4.2 證據質量評價 采用證據推薦分級的評估、制訂與評價（the Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）工具評價結局指標的證據質量，分為高、中、低、極低4個等級[15]。RCT的證據起始為高質量，從偏倚風險、不一致性、間接性、不精確性和發表偏倚5個因素進行降級，未降級為高級，降1級為中級，降2級為低級，降3級為極低級[16]。觀察性研究的證據起始為低質量，從大效應量、存在劑量-效應關系和負偏倚3個因素進行升級，升1級為中級，升2級為高級[16]。若納入文獻中采用GRADE方法報告了證據等級，則直接采納其證據等級結果。

1.5 數據分析

本研究采用描述性分析法總結納入研究的證據。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與納入研究的基本特征

初篩共獲得相關文獻322篇，經閱讀標題、摘要和全文后，最終納入7篇文獻[6-8，17-20]，包括Meta分析4篇[6-8，20]，系統評價3篇[17-19]。文獻篩選流程見圖1，納入研究的基本特征見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的方法學質量評價

AMSTAR 2評價結果顯示，5篇文獻的方法學為中等質量[6-8，19-20]，2篇為極低質量[17-18]。影響納入文獻質量的主要原因為所有研究均未解釋選擇納入研究設計類型的原因（條目3）和報告納入研究的資金來源（條目10）；其次為未進行系統評價注冊或未報告系統評價的實施與計劃書不一致（條目2），未提供詳細的納入研究的基本特征（條目8），偏倚風險評價工具使用不合理（條目9），未考慮納入研究的偏倚風險或異質性對結果的影響（條目13）等。方法學質量評價結果見表1、圖2。

圖2 納入系統評價的方法學質量評價結果

表1 納入研究的基本特征及方法學質量評價結果

2.3 納入研究的證據質量評價

剔除極低質量的文獻[14]，本研究對5篇中等質量的文獻[6-8，19-20]進行證據提取，共納入36個結局指標，其中中級指標7個（19.44%），低級指標22個（61.11%），極低級指標7個（19.44%）。造成證據質量降級的原因主要為研究結果的不精確性（71.74%）、不一致性（13.04%）、偏倚風險（10.87%）和間接性（4.35%）。結果見表2。

表2 納入研究的GRADE證據質量評價結果

2.4 納入文獻的結局指標評價

2.4.1 阿片類藥物 2項研究報道了阿片類藥物的有效性和安全性[6，19]。Bellù等[6]研究結果顯示，有效性方面，與安慰劑/空白對照比較，阿片類藥物能顯著降低疼痛評分（P＜0.001）。安全性方面，與安慰劑/空白對照比較，阿片類藥物可能會增加新生兒的低血壓發生率（P＝0.002），但阿片類藥物暴露對新生兒死亡率（P＝0.51）、壞死性小腸結腸炎發生率（P＝0.90）、腦室內出血發生率（P＝0.19）、腦室周圍白質軟化發生率（P＝0.33）等，以及18～24個月時（P＝0.41）和5～6歲時（P＝0.38）的神經發育障礙發生率均無顯著影響；Gao等[19]研究結果顯示，與空白對照或低劑量嗎啡比較，新生兒期嗎啡暴露對兒童在8～9歲及更早時期的行為、認知、運動和執行功能等神經心理發育未見影響，但對5～7歲兒童的內化行為和18個月的認知、運動等神經心理發育的影響尚存在爭議。阿片類藥物與其他種類鎮痛藥，以及不同阿片類藥物之間比較的數據極為有限，無法得出確切結論[6]。

2.4.2 對乙酰氨基酚 1項研究報道了對乙酰氨基酚的有效性和安全性[7]。有效性方面，用于足跟穿刺所致疼痛時，口服對乙酰氨基酚與口服無菌水、涂抹利丙雙卡因的疼痛評分比較均無顯著差異（P均為0.14）；與口服葡萄糖比較，口服對乙酰氨基酚的鎮痛效果較差（P＝0.01）。用于眼科檢查時，與口服無菌水比較，口服對乙酰氨基酚的患兒疼痛評分顯著降低（P＜0.001）；與口服24%蔗糖比較，口服對乙酰氨基酚的患兒在眼科檢查前45 s的疼痛評分較高（P＜0.001），但眼科檢查后45 s的疼痛評分無顯著性差異（P＝0.07）；與嗎啡比較，口服對乙酰氨基酚對眼科檢查后5 min的疼痛評分無顯著影響（P＝0.23）。用于術后鎮痛時，對乙酰氨基酚可能會減少術后48 h內嗎啡用量（P＝0.02）。安全性方面，與口服無菌水比較，口服對乙酰氨基酚未增加眼科檢查中心動過速（P＝0.15）和心動過緩（P＝0.77）的發生率；與嗎啡比較，對乙酰氨基酚用于術后鎮痛的不良事件發生率無顯著差異（P＝0.87），其余研究均無不良反應報告。

2.4.3 表面麻醉劑 1項研究報道了表面麻醉劑的有效性和安全性[8]。有效性方面，用于肌內注射所致疼痛時，丁卡因與安慰劑的疼痛評分比較均無顯著性差異（P＝0.43）；用于腰椎穿刺所致疼痛時，利丙雙卡因組患兒的疼痛評分顯著降低（P＜0.004）；用于靜脈穿刺所致疼痛時，丁卡因組（P＜0.01）和利丙雙卡因組（P＝0.016）患兒的疼痛評分均顯著下降；用于足跟穿刺所致疼痛時，利丙雙卡因組與安慰劑組患兒的疼痛評分比較均無顯著性差異（P＝0.76）。安全性方面，與安慰劑比較，丁卡因的不良事件發生率無顯著差異（P＝0.23），但利丙雙卡因增加了不良事件發生率（P＜0.001）。

2.4.4 其他鎮痛藥物 1項研究報道了可樂定的有效性和安全性[20]。有效性方面，與對照組比較，可樂定可降低患兒的疼痛評分（P＝0.001）。安全性方面，無不良反應報告。

3 討論

目前，新生兒常見的鎮痛藥物為外用局部麻醉藥、對乙酰氨基酚和阿片類藥物。其中，利丙雙卡因和丁卡因是臨床常見的外用局部麻醉藥，主要用于針刺相關操作和淺層外科手術[21]，可通過改變細胞膜的鈉離子通透性、阻止神經動作電位產生和傳導而發揮鎮痛的作用[22]。對乙酰氨基酚屬于乙酰苯胺類中樞性解熱鎮痛藥，是常見的用于新生兒輕中度疼痛的藥物，可多途徑給藥（靜脈、口服、直腸）[7，23]。阿片類藥物是治療中重度疼痛的首選藥物[24]，主要通過激活體內阿片受體作用于中樞神經系統而產生鎮痛鎮靜作用[25]。芬太尼和嗎啡是新生兒常用的阿片類藥物，主要用于機械通氣或大手術后的新生兒[7]，其他阿片類藥物如舒芬太尼、瑞芬太尼、阿芬太尼等主要用于插管等短小手術[21]。有研究顯示，常見的鎮痛藥并未在住院新生兒的鎮痛實踐中有效應用，僅35.3%的住院新生兒接受了鎮痛鎮靜處理[26]，約50%的重癥監護病房醫師并不知曉新生兒中重度疼痛的藥物鎮痛方案[27]。新生兒藥物鎮痛管理實踐不佳的原因可能為新生兒鎮痛藥的藥動學數據缺乏，其有效性、安全性以及對神經發育影響的不確定性限制了臨床醫師采取藥物鎮痛預防或治療新生兒疼痛的積極性。

本研究結果顯示，與安慰劑/空白對照比較，阿片類藥物能顯著降低機械通氣新生兒的疼痛評分，但可能會增加低血壓發生率，且其對神經心理發育的長期影響存在爭議；與口服無菌水比較，對乙酰氨基酚能顯著降低眼科檢查的疼痛評分，減少術后嗎啡用量，但其對操作性疼痛的鎮痛效果不及葡萄糖和蔗糖；利丙雙卡因和丁卡因可緩解新生兒靜脈穿刺疼痛和腰椎穿刺疼痛，但利丙雙卡因可能會增加不良反應的發生風險；可樂定可降低新生兒機械通氣性疼痛，且無不良反應報告。建議新生兒科醫師根據臨床判斷和疼痛評估結果選擇性地使用鎮痛藥物。

本研究的局限性：（1）研究結果主要基于當前發表的系統評價，其穩定性可能受到新發表文獻或文獻更新的影響；（2）僅納入了中英文文獻，未檢索灰色文獻，可能遺漏部分有效性和安全性評價的信息。