以癲癇為首發表現的成人遲發型鳥氨酸氨甲酰基轉移酶缺乏癥1例

陳菲 黃小雨 肖成華 王炎強徐州醫科大學研究生學院（江蘇徐州004）；徐州醫科大學附屬醫院神經內科（江蘇徐州00）；濰坊醫學院附屬醫院神經內科（山東濰坊60）

患者，男，61歲，因“發作性右側肢體抽搐3月余，加重伴意識模糊2 d”于2017年5月6日收住入院。患者3個月前無明顯誘因出現右側肢體抽搐，持續約1分鐘后自行好轉，抽搐過程中不伴意識喪失及大小便失禁，未予以重視。2個月前患者無明顯誘因又出現右側肢體抽搐，持續約3 min后自行好轉，于當地醫院查頭顱CT未示明顯異常。2 d前患者再次出現右側肢體抽搐，1 d內發作2次，伴意識模糊，持續約5 min后自行好轉，意識恢復后對抽搐過程回憶不能，為進一步診治，遂就診于我院。病程中患者飲食、睡眠可，大小便正常。否認高血壓病、糖尿病等慢性病史，否認肝炎、結核等傳染病史。患者的兩位舅舅，其中一位于出生2 d后出現呼吸不規則并迅速死亡，另一位在17歲食用較多雞蛋后出現嘔吐伴意識模糊并迅速死亡，死亡原因均不明，見圖1。

查體：體溫36.3℃，脈搏78次/min，呼吸18次/min，血壓130/85 mmHg。全身未捫及腫大淋巴結。兩肺呼吸音清。心律齊，未聞及異常雜音。腹軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未捫及。雙下肢無水腫。神經系統查體：神志清楚，言語流利。雙眼視力、視野正常，雙側瞳孔等大等圓，直徑約3.0 mm，直接、間接對光反射正常，眼球各項運動正常，無眼震。角膜反射、下頜反射正常，咀嚼有力。雙側額紋、眼裂、鼻唇溝對稱，閉眼、鼓腮正常對稱，口角無歪斜，味覺正常。雙耳粗測聽力正常。懸雍垂居中，雙側咽反射存在。伸舌居中。四肢肌力5級，四肢腱反射（++），肌張力正常。頸軟，共濟運動可，雙側 Babinski征（-），腦膜刺激征（-）。實驗室檢查：血氨濃度變化：73 μmol/L（2017-05-08），125 μmol/L（2017-05-09），218 μmol/L（2017-05-10），97 μmol/L（2017-05-11），100 μmol/L（2017-05-12），111 μmol/L（2017-05-13），117 μmol/L（2017-05-14），82 μmol/L（2017-05-15），85 μmol/L（2017-05-16），47 μmol/L（2017-5-17），見圖2；血漿氨基酸分析：血漿鳥氨酸 157 μmol/L（正常參考值 15～100 μmol/L），血漿瓜氨酸 3.2 μmol/L（正常參考值范圍為7～35 μmol/L），血漿精氨酸 4.7μmol/L（正常參考值范圍為 15～80 μmol/L）；尿有機酸分析：尿乳清酸21 mmol/mol肌酐（正常參考值范圍0～7 mmol/mol肌酐），尿嘧啶37 mmol/mol肌酐（正常參考值范圍0～1.5 mmol/mol肌酐）；血常規、尿常規、凝血功能、血糖、糖化血紅蛋白、肝腎功能、血脂、電解質等未見明顯異常；腦脊液正常。影像學檢查：頭顱CT平掃示腦水腫（2017-05-09），見圖3。動態腦電圖：輕中度異常腦電波伴癇樣放電，見圖4。診療經過：初步診斷癲癇后予卡馬西平，口服，抽搐癥狀稍有改善；（2017-05-08）患者突發惡心、嘔吐、困倦乏力，測血氨濃度偏高，予乳果糖口服溶液10 mL，3次/d，口服；（2017-05-09）患者開始出現嗜睡，并呈進行性加重，監測血氨濃度呈進行性升高，血漿串聯質譜分析示血漿鳥氨酸升高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿有機酸氣相-質譜聯用分析示尿乳清酸、尿嘧啶升高，頭顱CT平掃提示腦水腫，臨床診斷：鳥氨酸氨基甲酰轉移酶缺乏癥OTCD可能性大。家屬拒絕行基因檢測。遂予血液透析，苯甲酸鈉、鹽酸精氨酸、乳果糖口服溶液降氨，灌腸通便，甘露醇降壓治療，并限制患者蛋白質攝入量1～1.5 g/（kg·d）。（2017-05-10）患者意識開始逐漸恢復，（2017-05-18）患者血氨濃度逐漸降至正常。出院后囑患者繼續口服鹽酸精氨酸、苯甲酸鈉，建議患者低蛋白飲食，定期監測血氨濃度。隨訪3月余患者無明顯不適。

圖2 血液透析及苯甲酸鈉、鹽酸精氨酸對成人遲發型OTCD患者血氨水平的影響Fig.2 The effects of sodium benzoate、arginine hydrochloride and hemodialysis on plasma ammonia concentration in the adult patient with delayed OTCD

圖3 成人遲發型OTCD患者顱腦CT平掃Fig.3 The CT imaging of the adult patient with delayed OTCD

圖4 成人遲發型OTCD患者動態腦電圖Fig.4 The dynamic electroencephalogram of the adult patient with delayed OTCD

討論OTCD依據起病時間分為：新生兒急性起病型（≤30 d）和兒童或成人遲發型（≥30 d）。目前，國內外對于OTCD的報道多以新生兒急性起病型為主，且病死率較高，對于遲發型報道較少，尤其成人遲發型OTCD。遲發型OTCD患者在兒童期或成人期多由于高蛋白飲食或感染、外傷、手術等分解代謝增加引發血氨升高而發作。遲發型OTCD患者臨床表現差異較大，可以表現為反復嘔吐、抽搐、意識障礙等癥狀，缺乏特異性。本例患者以反復抽搐為首發表現，結合腦電圖等檢查，臨床醫生更偏重于癲癇診斷，在發病初期如若不能詳細詢問病史，很容易忽略遺傳代謝性腦病，易于誤診。

高氨血癥是OTCD的主要特征之一，遲發型OTCD患者可在高蛋白飲食后血氨急劇升高嚴重者可危及生命，因此血氨的監測對于評估病情嚴重程度及預后具有重要意義。正常人的血氨濃度保持在10～40 μmol/L，血氨濃度＞60 μmol/L會導致厭食、惡心、興奮、失眠和性格變化等癥狀；血氨濃度＞120 μmol/L時，患者可能會出現抽搐和意識障礙；血氨濃度＞240 μmol/L時，患者可能會出現昏迷和呼吸抑制；血氨濃度≥360 μmol/L時，預后非常差。本例患者出現意識障礙時查血氨急劇升高，采取血液透析，苯甲酸鈉、鹽酸精氨酸排氨治療后，患者血氨得到控制，預后良好，追問病史患者每次抽搐發作之前均有進食雞蛋、油餅及豆類等高蛋白食物。因此，對于急性期高氨血癥患者應盡早通過藥物治療控制血氨，癥狀嚴重者進行血液透析，同時嚴格限制患者飲食，對于改善患者預后具有重要意義。OTCD患者容易出現尿素循環中斷，進而導致體內血氨蓄積升高，血瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶升高等血、尿有機酸代謝異常，所以可通過血氨基酸、尿有機酸分析進行篩查及診斷。由于尿有機酸氣相-質譜聯用分析及基因檢測耗時較長，血漿串聯質譜分析較快，而OTCD患者急性期血氨急劇升高對患者腦部可造成不可逆嚴重損害，病死率較高，所以早期通過血氨基酸分析檢測做出臨床診斷并盡早控制血氨尤為重要，后期可常規完善尿有機酸分析及基因檢測。本例患者血漿鳥氨酸升高，瓜氨酸、精氨酸降低，尿乳清酸、尿嘧啶升高，經早期診斷并積極控制血氨水平后，隨訪3個月患者病情穩定。本例患者頭顱CT提示雙側大腦彌漫性腦水腫，可能由于急性期血氨急劇升高，血液中過量的氨通過自由擴散透過血腦屏障，一方面在谷氨酰胺合成酶的催化作用下與谷氨酸縮合形成具有滲透活性的谷氨酰胺，另一方面擾亂鉀的穩態，影響水通道蛋白對水的轉運，造成星形膠質細胞腫脹和細胞毒性腦水腫。

國內外文獻檢索結果表明成人遲發型OTCD男性患者有9例（69.2%），誘發成人遲發型OTCD的因素主要包括高蛋白飲食、感染、外傷、手術等，其臨床表現主要為非特異性消化系統與神經精神系統癥狀。其中血氨基酸分析瓜氨酸降低的有8例（61.5%），精氨酸降低的有4例（30.8%）；尿有機酸分析尿乳清酸升高的有7例（53.8%），1例未查；OTC基因檢測均發現異常，4例未查；4例成人遲發型OTCD患者死亡（30.8%）。

綜上所述，OTCD患者臨床初期表現缺乏特異性，尤其成人遲發型可以表現為抽搐等神經系統癥狀，更容易被臨床醫生所忽略。但是當患者血生化檢測發現高血氨時，應積極監測血氨水平，完善血氨基酸分析檢測，及時采取降血氨治療，后期可完善尿氨基酸分析及基因檢測。總之，早期診斷、早期治療，對于減輕患者神經系統損害，改善預后，降低病死率具有重要意義。