茅益民：藥物性肝損傷

本刊記者：陳詞

記者：我們都知道藥品在實際使用之前都是要經過藥監局嚴密監測的，為什么在這之前沒確認其安全性呢？

茅益民教授：藥物引起肝損傷的確涉及到藥物的安全性問題。其實，新藥在上市前都會經過嚴格的臨床試驗，以確認新藥的療效和安全性，如果在臨床試驗階段即發現有嚴重的肝毒性風險，那么這種新藥通常是不會被藥監部門批準上市的。然而，由于參與臨床試驗的患者通常只有數百例到上千例，暴露于新藥的患者有限，因此，對于發生頻率較低的嚴重不良反應（例如1萬個病例應用新藥后才可能會出現1例嚴重的肝毒性），往往在臨床試驗期間很難觀察到，以至于認為該藥沒有嚴重肝毒性風險而被批準上市。但是，在上市后，經過數十萬甚至數百萬患者的臨床大量使用后，我們會發現有些藥物還是能被檢測出其可引起肝損傷。當然，這些肝損傷的嚴重程度也有很大差異，有的僅為轉氨酶升高，有的可能會導致急性肝功能衰竭，需接受肝移植治療，甚至導致患者死亡。一旦在上市后監測到這些安全性問題，國家藥監局部門通常會評估藥物導致肝損傷的風險和治療的獲益，并采取不同的監管措施，例如，在說明書中加黑框警示，以提醒處方的醫生和服藥的患者該藥可能會引起肝損傷。如某種藥物引起的肝損傷很嚴重，并可導致患者死亡，其風險顯著大于獲益，那么，即便是已上市的藥品也可能要將其下架撤出市場。

記者：藥物性肝損傷分為哪幾種類型呢？

茅益民教授：從發病機制上主要分為兩類：

（1）藥物及其中間代謝產物對肝臟的直接毒性作用：它的特點是用藥劑量越大，肝損傷風險越大。例如日常感冒藥中的對乙酰氨基酚片，在國外因大劑量使用而造成肝衰竭的例子很常見。這類藥物性肝損傷是劑量依賴性的、可以預測的，并在實驗動物身上可以復制。

（2）機體對藥物的特異質反應：僅少部分人會出現肝損傷，且這部分人的肝損傷程度往往更加嚴重。此類肝損傷通常與用藥劑量無關，而是與用藥的個體有關，可能是因為該類人群對于藥物的代謝與一般人群不同，亦或是對藥物成分具有過敏反應。這類藥物性肝損傷在臨床上是不可預測的，在實驗動物模型上也通常無法復制。

記者：針對上述情況，我們要如何來預防藥物性肝損傷呢？

茅益民教授：需要注意以下幾點。

（1）首先，應從源頭上審視我們應用的藥物。不提倡應用一些可用可不用的藥物。治療原發疾病時，盡可能避免使用已報道可引起肝損傷的藥物，如選用的藥物都有引起肝損傷風險，應根據說明書建議的小劑量開始，并密切監測；（2）避免超劑量服藥，避免不合理的或無循證醫學證據支持的獲益顯著大于風險的多藥聯合應用，強調合理用藥；（3）特殊人群的用藥應更為謹慎、規范，如老人、兒童、肝腎功能不全等患者；（4）嚴格按照藥品說明書服用，并重點關注說明書中的不良反應、禁忌證、注意事項等信息；（5）避免相應風險因素如：酒后服藥。

記者：如果出現藥物性肝損傷，要怎么合理調整呢？

茅益民教授：一旦出現藥物性肝損傷，臨床醫生必須進行獲益和風險的評估。即藥物在治療患者原發病時的獲益有多少，目前出現的肝損傷是否足夠嚴重，是否必需馬上停藥或減少藥物劑量。對于一些原發疾病治療獲益明顯，而無癥狀的輕微肝酶升高患者，多數患者最終能適應，繼續用藥肝酶可自行下降，對這類患者，可在密切監測下繼續用藥。如果出現嚴重肝損傷時，則需考慮停藥。停藥的標準可以參考美國FDA停藥標準(臨床試驗)：（1）ALT/AST超過8倍正常上限；（2）ALT/AST超過5倍正常上限，并持續2周；（3）符合Hy’s Law的患者（有10%的風險可能進展為急性肝衰竭），即肝細胞損傷型患者的ALT超過3倍正常上限，同時膽紅素超過2倍正常上限；（4）ALT超過3倍正常上限，但伴隨非常嚴重的癥狀。臨床上，患者服藥后一旦出現明顯黃疸、凝血酶原時間延長、腹水、肝性腦病等肝功能失代償表現時，必須馬上停藥。

記者：對于出現嚴重藥物性肝損傷的患者，是先治療肝臟損傷還是原發疾病？

茅益民教授：醫生根據患者肝損傷和原發疾病嚴重情況，權衡利弊后決定，可采取停藥、減量或替代治療、保肝治療等措施。但是，當出現急性肝衰竭嚴重至威脅患者生命時，無論原發病情況如何，必須立即停藥。

記者：如果藥物引起肝損傷經治療恢復后，還能繼續使用該藥治療原發疾病么？

茅益民教授：原則上來說，對于特異質的人群，如用了某藥后出現肝損傷，應避免再次使用，再激發后的第二次肝損傷可能比第一次更加嚴重。因此，對這類患者盡可能采用其他的治療方案來治療原發疾病。但是，在抗腫瘤和抗結核治療中，如第一次用藥導致的肝損傷是輕度可控的肝損傷，對多數患者而言，再次應用可出現適應。

記者：用藥過程中出現輕微的肝損傷，若要長期使用應該怎么保護？

茅益民教授：其實，機體和我們的肝臟有很強的適應能力。用藥后出現輕微的肝酶升高，繼續用藥，肝酶可自行恢復正常，這稱之為適應，在臨床上很常見。這說明肝臟在受到藥物因素導致的損傷后自動啟動了適應性的保護機制，而當保護性因素大于損肝因素時，肝臟的損傷可自行修復。在這種情況下，通常是不需要額外進行保護的。

但有時，我們在臨床上也碰到一些患者，用藥后（尤其是長期用藥）出現反復的肝酶輕度升高，而且持續時間很長，有的可能持續數年，這時，需考慮到這種藥物導致的肝臟損傷可能已經是慢性的。對這類患者，往往需要肝穿以明確診斷并了解肝臟組織學的進展程度。及時停藥是治療原則，但對某些患者，即使停藥，肝損傷仍可能持續存在，這給臨床帶來很大的困難。