抗病毒治療有效預(yù)防手術(shù)或介入治療中HBV再激活

文·周菊（昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 感染科）

肝細(xì)胞性肝癌（HCC）的首選治療方法是外科手術(shù)，主要包括肝切除術(shù)和肝移植術(shù)。無手術(shù)切除機(jī)會或不耐受手術(shù)切除的肝癌病人可進(jìn)行介入治療-肝動脈化療栓塞或局部消融等治療。

近些年，HCC手術(shù)或介入治療過程中出現(xiàn)的乙型肝炎病毒（HBV）再激活受到廣大醫(yī)務(wù)工作者的關(guān)注。HBV再激活引起的肝臟受損，可影響和延誤整個肝癌治療過程的連續(xù)性和完整性，阻礙治療進(jìn)展，縮短患者生存期，增加患者死亡風(fēng)險。

目前對于HBV再激活的定義是：非活動性HBV慢性感染者（HBsAg陽性）或已經(jīng)痊愈（HBsAg陰性/抗-HBs陽性）者，在某種醫(yī)源性特殊誘因下或免疫缺損狀態(tài)下，出現(xiàn)HBV復(fù)制水平的升高（必要條件）或出現(xiàn)病毒標(biāo)志物的逆向血清轉(zhuǎn)換，伴或不伴有生化學(xué)異常的一種狀態(tài)（非必要條件）。

HBV再激活在1975年就由Wands等人在20例血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者化療的研究中發(fā)現(xiàn)。Huang等人的研究表明約6.1%的HBV相關(guān)性的肝細(xì)胞性肝癌患者出現(xiàn)部分肝切除術(shù)后的HBV再激活。有文獻(xiàn)顯示在肝細(xì)胞性肝癌患者在接受肝動脈插管化療栓塞術(shù)后，其中有 33.7%的患者出現(xiàn)治療后的HBV再激活。

HBV在體內(nèi)的病程是由病毒復(fù)制和宿主免疫反應(yīng)的相互作用決定的，乙肝病毒復(fù)制的增強(qiáng)和宿主免疫功能的降低都會促進(jìn)HBV的感染進(jìn)程。HBV復(fù)制的主要成分為HBV c c c D N A，細(xì)胞中的H B V cccDNA半衰期較長，一般很難被機(jī)體完全清除，一旦停止抗病毒的治療或出現(xiàn)外來刺激打破了HBV和宿主免疫功能之間微弱的動態(tài)平衡，就會出現(xiàn)HBV cccDNA的復(fù)制速度上升，感染細(xì)胞增多，當(dāng)HBV cccDNA數(shù)量達(dá)到一定水平就會引起HBV的再激活，從而可能引起嚴(yán)重肝炎。

宿主免疫系統(tǒng)受抑制是目前大多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)定的惡性腫瘤治療過程中出現(xiàn)HBV再激活的原因。具體過程可能分兩個階段：最開始是宿主免疫功能受到抑制，免疫系統(tǒng)無法徹底清除大量復(fù)制的乙肝病毒，存活的病毒感染大量正常肝細(xì)胞；其后是當(dāng)宿主免疫抑制狀態(tài)結(jié)束后，免疫系統(tǒng)攻擊上一階段受感染的肝細(xì)胞，可能因此引起肝炎。有相關(guān)文獻(xiàn)報道肝癌切除術(shù)、肝動脈插管化療栓塞術(shù)、經(jīng)皮肝癌射頻消融術(shù)等目前主要的肝細(xì)胞性肝癌治療手段均可抑制宿主免疫功能，術(shù)后出現(xiàn)HBV再激活。手術(shù)或介入治療中組織損傷是免疫抑制的主要原因，麻醉應(yīng)激反應(yīng)也被認(rèn)為是機(jī)體免疫力下降的一個危險因素，術(shù)中輸血也可抑制機(jī)體免疫功能。

HBV再激活的臨床表現(xiàn)輕重不一，輕者可僅表現(xiàn)為簡單ALT升高，不伴隨其余表現(xiàn)，嚴(yán)重者可出現(xiàn)黃疸、腹水、凝血功能不正常，甚至發(fā)展到暴發(fā)型肝衰竭導(dǎo)致患者死亡。

因此存在HBV再激活的高風(fēng)險因素的患者均建議進(jìn)行HBV血清標(biāo)志物的相關(guān)篩查，對達(dá)到預(yù)防性治療標(biāo)準(zhǔn)的患者盡早進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗病毒治療可有效減少HBV再激活率，同時可以讓HBV相關(guān)疾病的發(fā)病率和死亡率下降。

根據(jù)2015年《慢性乙型肝炎防治指南》、2014年《HBV／HCV相關(guān)HCC抗病毒治療專家共識》以及2017年《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》在以下情況下應(yīng)該給予抗病毒治療：（1）HBV DNA≥500IU／ml(或≥1×10copies／ml)或HBV DNA能檢出者，在行HCC治療（包括手術(shù)、TACE、射頻消融和放療等）的同時，應(yīng)給予核苷（酸）類抗病毒藥物治療；（2）對于H B V DNA<500IU／ml或未能檢出者，在進(jìn)行手術(shù)、TACE和放療等治療過程中應(yīng)密切觀察HBV DNA載量。一旦發(fā)現(xiàn)病毒再激活，應(yīng)立即給予抗病毒治療；（3）HBV相關(guān)HCC在行肝移植等需用免疫抑制劑時應(yīng)在術(shù)前服用抗病毒藥物，術(shù)后長期服用，防止乙型肝炎病毒再激活。

目前國內(nèi)常用的核苷或核苷酸類抗病毒藥物包括拉米夫定（L A M）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）、恩替卡韋（ETV）和替諾福韋酯（TDF）。拉米夫定是嘧啶核苷類似物，抑制核苷結(jié)合到HBV聚合酶上。拉米夫定可以有效降低乙肝病毒載量，但連續(xù)服用拉米夫定5年，乙肝病毒的耐藥率接近70%，主要用于短期的抗病毒治療。阿德福韋酯是嘌呤核苷酸類似物，抗病毒活性較慢，病毒轉(zhuǎn)陰率較低，且有腎毒性，非一線推薦用藥。替比夫定是一種嘧啶核苷類似物，具有強(qiáng)效抗病毒療效，但耐藥率較高，非一線推薦用藥。恩替卡韋是一種選擇性的鳥苷類似物，替諾福韋是嘌呤類似物，干擾DNA聚合酶，從而抑制病毒DNA的形成，二者均為強(qiáng)效高耐藥屏障藥物，為一線推薦用藥。故ETV或TDF為專家共識建議預(yù)防HBV再激活優(yōu)先選擇的抗病毒藥物。

抗病毒治療能有效減少HBV相關(guān)性肝細(xì)胞性肝癌術(shù)后出現(xiàn)HBV再激活，且口服抗病毒藥的預(yù)防措施也十分簡便。國內(nèi)專家共識認(rèn)為抗病毒治療不僅能減少肝細(xì)胞性肝癌綜合治療中出現(xiàn)的HBV再激活，減少終末期肝病事件的發(fā)生，還能減少肝細(xì)胞性肝癌根治性治療后的腫瘤復(fù)發(fā)，改善患者生存質(zhì)量，提高總體生存率。故在治療期間密切監(jiān)測藥物耐藥是否發(fā)生，及時調(diào)整藥物劑量，最大限度地減少癌癥患者的HBV再激活的風(fēng)險，避免HBV再激活相關(guān)的肝損傷及死亡的發(fā)生，而這也能使抗HCC治療順利的進(jìn)行，從而延長HCC患者生存期限和生活質(zhì)量的提高。