小兒腎臟惡性腫瘤的診斷和治療

李民駒 顧偉忠 王金湖 茅君卿 舒強

腎臟惡性腫瘤約占兒童惡性腫瘤的7%[1]，包括一系列病理類型的腎腫瘤，其中最常見的是腎母細胞瘤，其他有腎透明細胞肉瘤、腎惡性橫紋肌樣瘤、腎細胞癌、先天性中胚層腎瘤等。這對于臨床醫生選擇最佳治療方案是一個挑戰。近幾十年來，隨著國際合作臨床研究的進展，腎臟惡性腫瘤的治愈率有了明顯提高。本文對小兒腎臟惡性腫瘤作一全面概述，并指出診斷與治療方面的新進展。

1 腎母細胞瘤

腎母細胞瘤，又稱為威爾姆斯瘤（Wilms瘤）或腎胚細胞瘤，是兒童第二常見的腹部惡性腫瘤，約占兒童腎臟腫瘤的95%。15歲以下兒童的腎母細胞瘤發生率為7.1/100萬[2]。約75%的患兒在2～5歲確診，中位年齡3.5歲。雙側腎母細胞瘤在所有患兒中占4%～7%[3]。腎母細胞瘤的臨床表現通常為腹部腫塊。約1/4的患兒有肉眼血尿、腹痛或高血壓。約10%的患兒可發生血行性轉移，最常見的轉移部位是肺（約占85%），少數轉移至肝臟（約占10%），極少患兒發生骨轉移和腦轉移[4]。

在顯微鏡下，可見腎母細胞瘤由胚芽、間葉、上皮等3種組織構成，見圖1。美國國家腎母細胞瘤研究組（NWTSG）根據組織學改變與預后的關系，將腎母細胞瘤分為2個組織學類型，預后良好型（包括上皮型、間葉型、胚芽型和混合型）和預后不良型（即間變型，包括局灶間變型與彌漫間變型）[5]。間變型腎母細胞瘤的特征是腫瘤細胞核明顯增大（直徑大于同類細胞的3倍），核染色質明顯增多，出現不典型或明顯多倍體的核分裂象。間變型腎母細胞瘤常在免疫組化染色中表達p53基因突變。彌漫間變型腎母細胞瘤患兒的預后較差[6]。

圖1 顯微鏡下腎母細胞瘤的組織構成（HE染色，×100）

腎源性殘留是指異常殘留的胚胎腎前體細胞排列成簇。單側腎母細胞瘤的腎臟中約有35%可見腎源性殘留，而雙側腎母細胞瘤的腎臟中約100%存在腎源性殘留。腎母細胞瘤病是指存在彌漫性或多灶性腎源性殘留。腎母細胞瘤切除后，若有腎源性殘留，則以后在殘留腎中形成腫瘤的風險明顯增加[7]。

約5%的腎母細胞瘤患兒有潛在的11p13（WT1基因）突變或11p15染色體（WT2基因）表觀遺傳缺陷。WT1基因突變常見于伴有以下綜合征之一的腎母細胞瘤患兒：WAGR綜合征（包括腎母細胞瘤、無虹膜癥、泌尿生殖系統異常、精神發育遲緩）[8]，Denys-Drash綜合征（包括生殖泌尿系異常）[9]，弗雷澤綜合征[10]。與WT2基因相關綜合征包括Beckwith-Wiedemann綜合征。這是一種過度生長綜合征，其特征是身體的一個或多個部位不對稱生長，出現巨舌、臍膨出或出生時的臍疝、耳朵附近皮膚皺褶或凹陷、腎臟異常和（新生兒）低血糖等[11]。

一些臨床和生物學因素與腎母細胞瘤的危險度分層有關[1]。最重要的預后標志是腫瘤組織學，高危組織學包括間變型腎母細胞瘤。第2個重要決定因素是腫瘤分期。其他風險分層因素還包括患兒年齡、腫瘤大小和腫瘤分子特征（如1q擴增、1p和16q雜合性缺失）等。1q擴增是最有力的預后預測因子，與不良預后相關[12-13]。

腎母細胞瘤的治療包括外科手術、化療，部分患者加用放療。國際上對兒童腎母細胞瘤的初期處理有2種不同方法，北美洲根據NWTSG/兒童腫瘤組（COG）協議，歐洲主要根據以歐洲為主的國際兒科腫瘤學會（SIOP）協議。NWTSG成立于1969年，在2001年并入COG。NWTSG/COG分期系統是根據初期手術的病灶范圍而定，而SIOP分期是根據初期化療后手術時的病灶范圍而定。NWTSG/COG的腎母細胞瘤分期標準見表1，SIOP分期標準見表2。

NWTSG/COG的腎母細胞瘤標準治療方法包括初期腎切除（如果可行手術）、然后化療，部分患兒加放射治療。這種方法能早期準確地進行組織學診斷，收集未經治療改變的生物材料，并提供分期信息（如是否存在腫瘤溢出或淋巴結轉移），再進行化療[14]。SIOP主張在腎切除術前進行化療。對所有確診為局限性腎母細胞瘤、年齡＞6個月的患兒，術前予長春新堿、放線菌素D聯合化療4周。對有遠處轉移的Ⅳ期患兒，術前予長春新堿、放線菌素D、阿霉素等3種藥物治療6周。對于雙側腎母細胞瘤的Ⅴ期患兒，初期化療有望達到至少一側腎的腎單位保留手術，留下足夠的功能性腎組織[15]。對于組織學良好的Ⅰ期和Ⅱ期患兒，這2種方案的術后化療均以長春新堿、放線菌素D為基礎。但是，對于2歲以下、組織學類型良好、瘤重＜550g的Ⅰ期患兒，術后不用化療。按照COG方案，組織學類型良好的Ⅲ～Ⅳ期患兒，可予長春新堿、放線菌素D和阿霉素。但SIOP不推薦對Ⅲ期預后良好型（中危或低危組）腎母細胞瘤患兒添加阿霉素。對于組織學有間變的進展期（Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期）腎母細胞瘤或高危組患兒，應加強治療，引入其他藥物（如環磷酰胺、異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷）和放射治療。對于Ⅴ期患兒（雙側腎母細胞瘤），術前需用長春新堿、放線菌素D和阿霉素化療6～12周，再進行腎單位保留手術。根據COG方案，Ⅲ期患兒或有間變組織學的患兒應接受術后局部放射治療，但SIOP推薦對Ⅱ～Ⅲ期間變型腎母細胞瘤患兒進行局部放療。大的腫瘤破裂需行全腹放療[16-18]。

表1 NWTSG/COG腎母細胞瘤分期系統

盡管在腎母細胞瘤的治療方法上存在明顯的差異，但NWTSG/COG和SIOP的治療結果相似，總生存率均超過90%[19]。

2 腎透明細胞肉瘤

腎透明細胞肉瘤是兒童第二常見的腎臟腫瘤，占兒童所有惡性腫瘤的3%～5%。它通常發生在4歲以下的兒童。腎透明細胞肉瘤是一種侵襲性腫瘤，具有骨轉移、腦轉移的傾向，也可以擴散到肺和腹腔。臨床癥狀包括腹痛、高血壓、血尿。典型的臨床表現主要為一個大的、單側的、邊界清楚的腎腫塊壓迫周圍的正常腎實質和集合系統[20]。典型的腎透明細胞肉瘤，在顯微鏡下可見圓形或梭形細胞束，胞質清晰、透明，有卵圓形至圓形的泡狀核，核仁不明顯。有樹枝狀的纖維血管間隔將瘤細胞分隔呈巢狀或條索狀，見圖2[20]。細胞遺傳學異常包括t（10；17）（q22；p13/p12）53重復易位和14q24q31缺失[21]。年齡較小、Ⅳ期病變是預后不良的危險因素[22]。

表2 SIOP WT2001兒童腎腫瘤分期標準

圖2 顯微鏡下典型的腎透明細胞肉瘤形態（HE染色，×100）

目前采取多模式治療，包括對可切除腫瘤進行根治性腎切除術，再進行強化療和放射治療。在NWTS-5（COG-Q9401/NCT00002611）試驗中，對Ⅰ～Ⅳ期腎透明細胞肉瘤患兒予長春新堿、阿霉素、環磷酰胺、依托泊苷聯合化療15個月，所有患兒接受瘤床放療。治療后，5年無事件生存率為79%，總生存率為89%[23]。SIOP方案對局部病變者術前予長春新堿和放線菌素D治療4周；對Ⅳ期患兒術前予長春新堿、放線菌素D和表柔比星或阿霉素治療6周。對＜6個月或＞18歲的患者，立即行瘤腎切除術；對于6個月～18歲的患兒，在術前最后1次化療后1周行瘤腎切除術。術后治療方案與高危腎母細胞瘤所用的3～4種藥物化療方案相同。術前治療6周后有可證實的轉移灶者，行轉移灶切除術或轉移部位放射治療。5年無事件生存率為79%，總生存率為86%。

3 腎惡性橫紋肌樣瘤

腎惡性橫紋肌樣瘤是一種罕見的、高度侵襲性的惡性腫瘤，占所有兒童腎臟腫瘤的2%，以就診時年幼（平均年齡11個月）和腫瘤進展期為特征。約2/3的患兒就診時為較晚期病變。臨床上也有少數雙側腎臟發病的報道[24]。腎惡性橫紋肌樣瘤易轉移到肺和腦，10%～15%的腎惡性橫紋肌樣瘤患兒有中樞神經系統病變[25]。

腎惡性橫紋肌樣瘤的分期系統與腎母細胞瘤的分期系統相同。組織學特征是細胞較大，呈多邊形、圓形或卵圓形，呈巢狀、索狀或腺泡狀排列，有大的空泡狀胞核，核仁明顯，核分裂多見，部分細胞中存在嗜酸性包涵體，見圖3。

圖3 顯微鏡下典型的腎惡性橫紋肌樣瘤形態（HE染色，×100）

95%以上的腎橫紋肌樣瘤有SMARCB1的雙等位基因失活突變。35%的患兒在SMARCB1的一個等位基因中也有種系突變，是另一個不良預后的指標[26]。SMARCA4突變也在一小部分腦的不典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤患兒中被發現[27]。

由于腎惡性橫紋肌樣瘤的罕見性，目前國際上尚無統一的標準化療方案。既往通常遵循腎母細胞瘤治療指南，根據較高/最高危險度分級來治療。NWTS對142例患兒進行回顧性分析中 [NWTS-1、NWTS-2、NWTS-3、NWTS-4、NWTS-5（COG-Q9401/NCT00002611）]，年齡、分期被確定為重要的預后因素。NWTS-5推薦使用依托泊苷、環磷酰胺和卡鉑的化療方案[25]。4年總生存率在診斷時年齡6個月以下的嬰兒為9%，而2歲以上的患兒為41%，差異有統計學意義。Ⅰ～Ⅱ期患兒總生存率為42%，較晚期者總生存率為16%。研究表明，32例伴有中樞神經系統病灶的患兒僅1例存活[25]。在SIOP 93-01/2001方案中，多數患兒術前接受放線菌素D和長春新堿化療再行手術，術后聯合化療（包括依托泊苷、卡鉑、異環磷酰胺、阿霉素等）并行放射治療，但總生存率仍較低（25%～30%）[28]。目前有報道證實了異環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷與長春新堿、阿霉素、環磷酰胺交替的聯合化療治療晚期腎橫紋肌樣瘤的有效性，一些醫療中心建議對少數患兒進行大劑量化療后的干細胞移植治療[29]。在一項國際性的前瞻性研究中，100例顱外惡性橫紋肌樣瘤患兒（其中腎惡性橫紋肌樣瘤17例）接受多模式治療，包括手術、放射治療和化療（長春新堿、環磷酰胺、阿霉素與環磷酰胺、卡鉑、依托泊苷交替）。3年無事件生存率為32.3%,3年總生存率為38.4%[30]。

4 腎細胞癌

腎細胞癌通常發生在成年期，很少發生在兒童期。腎細胞癌占兒童惡性腫瘤的0.3%。平均發病年齡為10～11歲[31]。腎細胞癌的組織學亞型包括腎透明細胞癌、乳頭狀腎細胞癌、嫌色細胞腎癌、多房囊性腎癌、腎小管狀囊性腎癌和Xp11.2易位性腎癌[32]。兒童最常見的腎細胞癌亞型是Xp11.2/轉錄因子E3（TFE3）相關性腎細胞癌，其特征是Xp11.2染色體上的TFE3基因易位。組織學特征是由透明細胞組成的乳頭狀結構，細胞核大，可見核仁，間質可見玻璃樣變性，見圖4a。TFE3為該病的免疫標志物，免疫組化可見細胞核TFE3染色陽性，見圖4b。

圖4 顯微鏡下典型的Xp11.2/TFE3相關性腎細胞癌形態（a：組織學形態，HE染色，×100；b：細胞核TFE3染色陽性，免疫組化染色，×100）

腎細胞癌可表現為血尿、腰痛和可觸及的腫塊。最常見的轉移部位是肺（40%～65%）、骨（10% ～42%），而肝臟、膀胱、腦或胸膜也可能發生轉移[33]。腹部超聲與CT檢查可發現腫瘤。在CT片上，腎細胞癌通常表現為一個大的、不均勻的實性腫塊，但鑒別腎細胞癌與其他腎腫瘤需要組織學檢查。腫瘤分期是影響生存的最重要因素。

腎細胞癌的主要治療方法是根治性腎切除術和局部淋巴結切除術[34]。對于腫瘤體積小的局限性疾病患兒，可考慮行腎單位保留手術[35]。腎細胞癌一般對傳統的細胞毒性藥物治療具有耐藥性，對放射治療的反應較差[34]。研究發現，腎細胞癌對任何方案的細胞毒性藥物化療應答率一般不超過10%[35]。Ⅰ期患兒5年生存率為90%或更高，Ⅱ、Ⅲ期患兒5年生存率為50%～80%，Ⅳ期患兒5年生存率為9%[34]。免疫療法，如INF、IL-2可能對腎細胞癌控制有一定的作用。一些靶向制劑如索拉非尼、舒尼替尼、貝伐單抗、坦西羅莫司、帕唑帕尼和艾弗莫司已被批準用于成人腎細胞癌。但這些藥物在兒童患兒中只進行了有限的試驗[36]。

5 先天性中胚層腎瘤

先天性中胚層腎瘤是一種低度惡性的成纖維細胞肉瘤，約占兒童腎腫瘤的5%。它是3個月以下嬰兒最常見的腎臟腫瘤，90%的患兒在1歲以下。男性發病率是女性的2倍。約15%的患兒可在產前檢測到[37]。產前超聲可能有助于診斷，因為本病可能導致羊水過多[38]。出生后CT檢查通常顯示一個大的、不均質的腎內實質性腫塊，邊緣清楚；靜脈注射對比劑后，其強化程度低于鄰近的正常腎實質[39]。

大體上，中胚層腎瘤表現為孤立的單側腎腫塊，與腎母細胞瘤難以區分。顯微鏡下可見由一致的梭形間充質細胞構成，見圖5。根據組織病理學表現，先天性中胚層腎瘤分為經典型（24%）、細胞型（66%）和混合型（10%）[40]。該細胞變體攜帶一種特異性的 t（12；15）（p13；q25）易位，涉及 ETV6、NTRK3 基因，類似于嬰兒纖維肉瘤中的易位[41]。

多數患兒只需要行根治性腎切除術。Ⅲ期患兒（不完全切除和/或切緣組織學檢查陽性）以及確診時年齡＞3個月者，局部復發和轉移性復發的風險明顯增加。對這組患兒推薦行輔助化療（主要是放線菌素D和長春新堿，有時加用阿霉素）。但是對于年齡2個月以下的未完全切除Ⅲ期患兒，可能不需要化療[40，42-43]。本病患兒5年無事件生存率為94%，總生存率為96%[41]。

圖5 顯微鏡下中胚層腎瘤形態（HE染色，×100）

綜上所述，由于多中心合作小組的前瞻性隨機試驗，腎臟惡性腫瘤患兒生存率已顯著提高。未來的研究可能會使用遺傳標記對高危患兒進行分層，超越傳統的分期系統和已知的組織學因素。