血清Periostin 水平在兒童支氣管哮喘控制管理中的臨床意義*

李矢云，王淑玉

（白求恩國際和平醫院 兒科，河北 石家莊 050082）

支氣管哮喘是兒童時期常見的呼吸系統疾病之一，近年來我國兒童支氣管哮喘患病率處于上升趨勢[1]，但哮喘兒童疾病控制水平相對較低，仍有部分患兒的哮喘未得到良好控制。臨床醫生常常通過患兒臨床癥狀及肺功能情況來判斷患兒哮喘控制狀態，但并不是所用患兒能順利完成肺功能檢查。

氣道炎癥和氣道重塑是支氣管哮喘最主要的病理特征。Periostin 是哮喘的一種新的生物學標志物，參與支氣管哮喘患兒氣道炎癥過程，并在其氣道重塑及纖維化過程中起重要作用。一項研究表明，哮喘兒童的支氣管上皮細胞中Periostin 表達增加[2]，而另一項研究提示血清中高水平Periostin 與逐年降低的一秒鐘用力呼氣量（forced expiratory volume in one second,FEV1）密切相關[3]。那么血清Periostin 水平能否客觀反應哮喘患兒的疾病控制狀態，目前此方面研究甚少。本研究觀察不同控制水平下哮喘患兒血清Periostin 水平是否存在差異，以及哮喘患兒血清Periostin 水平與一秒鐘用力呼氣量與用力肺活量比值（forced expiratory volume in one second to forced vital capacity ratio,FEV1%）之間的相關性，以期為支氣管哮喘患兒疾病控制程度提供新的參考指標。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2017年3月白求恩國際和平醫院兒科門診及病房就診的支氣管哮喘患兒148 例為哮喘組，按其控制水平分為未控制組58 例、部分控制組45 例、良好控制組45 例。選取同期本院健康體檢兒童27 例作為對照組。所有兒童家屬均知情并簽署知情同意書，研究經本院醫學倫理委員會批準。各組兒童在年齡、性別、身高、體重等方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 各組兒童性別、年齡、身高、體重比較

1.2 納入標準

哮喘組患兒嚴格按照2016年中華醫學會兒科學分會呼吸學組制定的《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》[4]的診斷標準。所有患兒入組時均已吸入糖皮質激素治療至少1 個月，無其他處于急性期的過敏性疾病，評估患兒過去4 周的哮喘癥狀，并根據《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》哮喘控制分級。對照組未使用過糖皮質激素，近3 個月無呼吸道感染及其他慢性疾病病史，排除過敏性和免疫性相關疾病。哮喘組與對照組均無心臟、骨骼、肌肉、皮膚、甲狀腺等方面疾病。

1.3 觀察指標

觀察各組血清Periostin 水平、FEV1%變化，分析不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平有無差異，并分析哮喘組患兒血清Periostin 水平與FEV1%的相關性。

1.4 檢測方法

分別采集未控制組、部分控制組、良好控制組、對照組靜脈血2ml，室溫下靜置20min，3500r/min離心10min，移液管吸出血清至EP 管，并進行標記，置入-80℃冰箱冷凍保存，采用ELISA 檢測，試劑盒由杭州聯科生物技術有限公司提供，具體步驟嚴格參照試劑盒說明書進行。FEV1%檢測采用德國耶格公司的兒童肺功能測定儀。

1.5 統計學方法

數據分析采用SPSS 22.0 統計軟件。計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗，應用Pearson 相關分析法進行兩變量間相關性分析，P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同控制水平下哮喘患兒血清Periostin 水平、FEV1%的比較

支氣管哮喘未控制組患兒血清Periostin 水平高于對照組、部分控制組及良好控制組（t=3.737、4.872 和5.372，均P =0.000），支氣管哮喘良好控制組患兒血清Periostin 水平低于對照組（t=-2.202，P =0.030），支氣管哮喘部分控制組血清Periostin 水平與對照組和良好控制組比較，差異無統計學意義（t=-1.709 和0.435，均P =0.091 和0.665）。支氣管哮喘未控制組、部分控制組、良好控制組患兒肺功能FEV1%處于遞增趨勢（P＜0.05）。見表2。

表2 不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平、FEV1%的比較 （±s）

表2 不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平、FEV1%的比較 （±s）

注：1）與未控制組比較，P ＜0.05；2）與對照組比較，P ＜0.05

組別 n Periostin/（ng/ml） FEV1%對照組 27 126.37±76.201） -未控制組 58 199.00±87.29 57.16±19.37部分控制組 45 86.37±43.031） 91.53±5.21良好控制組 45 74.83±55.411）2） 104.44±8.95 F 值 13.287 42.499 P 值 0.000 0.000

2.2 哮喘組患兒血清Periostin 水平與FEV1%相關性

哮喘組患兒血清Periostin 水平和FEV1%呈負相關（r=-0.729，P=0.000）。

3 討論

支氣管哮喘是一種呼吸道慢性炎癥性疾病[5]，其主要特點為氣道高反應性、可逆性氣流受限、嗜酸性粒細胞浸潤和氣道重塑，而后三者的重要病理學基礎為氣道慢性炎癥。支氣管哮喘的主要發病機制是1 型輔助性T 細胞（type 1 helper T cell,Th1）與2 型輔助性T 細胞（type 2 helper T cell,Th2）產生的細胞因子比例和功能的失衡，在哮喘患者中Th2 型細胞占優勢。白細胞介素13（Interleukin-13,IL-13）和白細胞介素4（Interleukin-4,IL-4）是關鍵的Th2 型細胞因子，而Periostin 位于IL-13 和IL-4 的下游，由IL-13 和IL-4誘導產生[6]，因此Periostin 與支氣管哮喘患兒氣道炎癥密切相關。

Periostin 也被稱為成骨細胞特異因子2，于1993年首次被描述[7]。隨后的研究證明，Periostin 在各種正常的成人組織和胎兒組織中普遍表達[8]。Periostin為一種細胞外基質蛋白[9]，參與多種機體的生理過程，例如細胞增殖、細胞入侵、血管生成[10-11]。Periostin參與了骨的生成及代謝，因此兒童期血清Periostin 水平高于成人[12-13]。另外，Periostin 還參與了過敏性炎癥反應的很多方面[14-15]。有研究發現，在哮喘患者中Periostin 沉積在增厚的基底膜上，這表明其是支氣管哮喘患者的一種上皮下纖維化的組成部分[6，16]。

本研究中，哮喘未控制組患兒血清Periostin 水平高于對照組、部分控制組及良好控制組，考慮與Periostin 參與支氣管哮喘患兒氣道炎癥有關，哮喘未控制組患兒氣道炎癥最重，故血清Periostin 水平最高。TAKASHI 等[17]分別檢測哮喘患兒與健康對照組兒童血清Periostin 水平，發現哮喘患兒血清Periostin 水平高于對照組，與本研究相似。

另外，本研究中哮喘未控制組患兒入組時已吸入糖皮質激素至少1 個月，但氣道炎癥仍未控制，血清Periostin 水平升高。在兒童哮喘患者中吸入糖皮質激素后氣道炎癥仍未控制的原因大部分是吸入裝置的使用方法錯誤導致，洪建國[18]指出兒童吸入裝置使用錯誤率高達70%～80%。然而在成人中激素抵抗是其氣道炎癥控制不佳的一個重要因素。KI-HAC 研究中心[3]根據FEV1下降速度將成人哮喘患者分成兩組。FEV1下降超過30 ml/年的患者定義為快速下降組，提示這些患者在某種程度上對吸入性糖皮質激素（inhaled corticosteroid,ICS）低 反應性。FEV1下 降＞30 ml/年的患者定義為非快速下降組，意味著這些患者對ICS有良好的反應?？焖傧陆到M患者血清Periostin 水平高于非快速下降組。該結果表明，在成人中血清高Periostin 水平與整體哮喘患者的ICS 低反應性有關。然而，哮喘未控制組患兒中是否有一部分為ICS 低反應，需要進一步隨診觀察。

本研究中，哮喘部分控制組與對照組、良好控制組患兒血清Periostin 水平差異無統計學意義，并且良好控制組患兒血清Periostin 水平低于健康兒童，即血清Periostin 水平不能將經ICS 治療后處于部分控制、良好控制的哮喘患兒與健康兒童區分開，其原因考慮與血清Periostin 水平受激素影響有關。JAMES 等[19]研究發現，在應用ICS 治療后控制效果不佳的成人哮喘患者中血清Periostin 水平為50.2 ng/ml，與無哮喘和COPD 的人群的平均水平50.1 ng/ml 相近，即開始使用ICS 后可能會導致血清Periostin 水平適度減少，平均為5.3 ng/ml，但并不會大幅度下降。故對氣道炎癥較重的哮喘未控制組患兒應用ICS 后血清Periostin 水平會有所下降，但仍高于健康兒童，而處于哮喘部分控制及良好控制期的患兒，氣道炎癥較未控制組好轉，血清Periostin 水平并不會大幅度高于正常，在應用ICS 情況下血清Periostin 水平可能會與正常相近或低于正常。

本研究還發現，FEV1%在哮喘未控制組、部分控制組及良好控制組患兒中逐漸升高，并且整體哮喘組患兒血清Periostin 水平與FEV1%呈負相關，考慮為Periostin 參與了支氣管哮喘患兒氣道炎癥過程[20]，血清Periostin 越高，氣道炎癥越重，FEV1%越低。臨床上對不能完成肺功能檢查的患兒可以縱向監測其血清Periostin 水平變化來判斷氣道情況及治療效果。

綜上所述，雖然不同控制水平哮喘患兒血清Periostin 水平有差異，但因血清Periostin 水平受激素影響，不能單獨應用血清Periostin 水平來判斷哮喘患兒疾病控制情況，臨床上可以將其與肺功能等其他指標結合起來指導哮喘患兒的治療。