血管性認知障礙發病機制的研究進展

李慧君 李超 畢鵬翔 等

[摘要] 目前，血管性癡呆（vascular dementia，VaD）患者逐年增多，僅次于阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD），居于癡呆發病原因第二位。而血管性癡呆是唯一可通過早診斷、早治療達到控制病情進展，甚至達到臨床痊愈的癡呆。VaD是由血管性認知障礙（vascular cognitive impairment ，VCI）發展而來。由此可見，了解血管性認知障礙的發病機制，研究出早期防治的有效方法，具有重要的臨床意義和社會價值。本文通過回顧近幾年的相關文獻，較為系統的闡述了VCI的發病機制，從影像學、病理生理學以及關鍵部位等幾方面的研究進展進行重點介紹。

[關鍵詞] 血管性癡呆;血管性認知障礙;血管性疾病;腦卒中;腦小血管病變

[中圖分類號] R749.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2019）05-0158-06

[Abstract] At present， patients with vascular dementia （VaD） are increasing year by year， ranking second in the cause of dementia， second only to Alzheimer's disease（AD）. Vascular dementia is the only dementia that can be controlled by early diagnosis and early treatment and even cured. VaD is progressed from vascular cognitive impairment （VCI）. It can be seen that understanding the pathogenesis of vascular cognitive impairment and studying effective methods for early prevention and treatment have important clinical and social value. By reviewing the relevant literatures in recent years， this paper systematically expounds the pathogenesis of VCI， focusing on the research progress in imaging， pathophysiology and key sites.

[Key words] Vascular dementia; Vascular cognitive impairment; Vascular disease; Stroke; Cerebral small vessel disease

隨著人類平均壽命的延長，癡呆已成為一個愈發嚴重的全球公共衛生問題。目前，血管性癡呆（VaD）患者逐年增多，僅次于阿爾茨海默病（AD），居于癡呆發病原因第二位。有研究表明，發達國家的癡呆發病率在近幾年呈下降趨勢，這在某種程度上可能與血管性疾病的防治有關[1]。有研究發現，血管性癡呆是唯一可通過早期發現早期治療控制患者認知功能障礙進展，甚至達到臨床痊愈的癡呆[2]。由此可見，了解血管性認知障礙（VCI）的發病機制，研究出早期防治的有效方法，具有重要的臨床意義和社會價值。

對于VCI發病機制的研究成為了近幾年的研究熱點。VCI診斷的關鍵是在腦血管性疾病的基礎上通過神經心理學量表檢測出來，包括非癡呆型血管性認知障礙（vascular cognitive impairment with no dementia，VCIND）、VaD及VaD與AD的混合型癡呆。隨著影像學、解剖學以及遺傳學在血管性認知障礙領域的深入研究，與認知障礙的相關在腦血管和腦實質病變的各典型分類得到了明確，這就為我們在研究VCI發病機制的分類上提供了一個框架。本文將從發病機制角度對VCI的研究進展進行綜述。

1 多發性腦梗死

長期以來，多個小或大的梗死灶的存在被認為是導致VaD的發病原因[3]。有研究表明，梗死體積較大、某腦區內梗死數量較多、以及皮層下小的梗死灶均可明顯增加VCIND及VaD的發生風險[3，4]。對于導致VCIND或VaD發生的腦組織損傷的總體積目前還沒有明確的閾值。這涉及到幾個因素：首先，一些大腦區域比其他腦區在認知功能方面有更直接的相關性。其次，許多患者患有其他合并癥，如AD。最后，不同患者在血管和神經退行性病變方面有不同的個體差異。稍后將詳細描述多發性腔隙性梗死。

2 關鍵部位腦梗死

關鍵部位梗死性癡呆（strategic infarct dementia，SID）是指與高級神經功能相關聯的關鍵部位腦區梗死所致的癡呆[5，6]。當梗死位于關鍵部位的腦區時，癡呆的嚴重程度與病灶大小無關，單個腔隙性梗塞就可能導致嚴重的認知障礙。更有研究表明，關鍵部位腦梗死病灶數量比梗死病灶的大小更能預測認知障礙的結果[7，8]。關鍵部位梗死的經典解剖位置包括皮質的海馬、角回、扣帶回，皮質下的丘腦，基底神經節和穹隆，以及尾狀核和蒼白球等[9，10]。

2.1 額葉

Szirmai I等[10]研究發現關鍵部位的梗塞或局灶性出血累及丘腦旁正中核將很可能引起認知功能障礙，產生復雜的多認知域受損如記憶力減退，注意力和執行功能下降，考慮其原因是病灶破壞了丘腦-前額葉回路導致了皮質下認知功能障礙。基于體素的磁共振成像研究也高度強調了特定白質纖維束在VCI中的關鍵作用，特別是前丘腦輻射和胼胝體到前額輻射[11]。這一發現與之前報道的在內囊和胼胝體膝部的腔隙性梗死導致血管性癡呆的研究相符合[12]。

2.2 顳葉

研究表明，人的大腦內存在著記憶環路，主要由扣帶回、海馬、穹隆、乳頭體、丘腦前核組成。記憶環路中神經核及其聯系纖維廣泛分布，且與顳葉的聯系最為緊密。有研究表明，顳葉受損的患者，除一定程度上的執行功能減退外，還會出現以延遲記憶障礙為主的記憶功能減退的臨床表現[13]。

2.3 基底節

基底節的解剖結構中包含著大量重要的神經核團，其中有尾狀核、豆狀核、黑質以及丘腦底核，這些核團的功能與額葉表現類似。已有研究表明，在基底核內，存在著皮質-紋狀體-蒼白球-黑質-丘腦-皮質環路，當這一環路的任何一個部位損傷時，均會對認知功能尤其是執行功能造成影響，該結果類似額葉出現損傷時的臨床表現[14]。另外有研究表明，基底節損傷的患者在技能性學習方面也出現功能減退[15]。

2.4 小腦與腦橋

近幾年的研究表明，認知功能減退與小腦病變也存在著一定的相關性。Schmahmann等[16]首先提出了一個概念“小腦認知情感綜合征（cerebellar cognitive affective syndrome）”，這一綜合征表現為：當患者僅存在小腦病灶，而無其他部位的病灶時，患者在執行、視空間結構、情感表達等方面的認知功能均出現明顯異常。之后，對于小腦與認知功能的研究逐漸得到關注，有學者提出，小腦引起認知功能障礙，可能是存在“額葉-小腦”環路[17]，也有研究者[18]認為，小腦與丘腦、腦橋也存在著“小腦-丘腦連接系統”和“小腦-腦橋連接系統”，由前文可知，丘腦本身是記憶環路的組成之一，故而推測可能存在“丘腦-小腦-腦橋”環路，當腦橋或小腦損傷時，出現這一環路破壞，從而造成記憶功能等認知功能受損。當然這一方面的研究尚未健全，還需要進行大量的深入的大樣本的，精確到具體病灶位置的研究。

3 腦小血管病變（cerebral small vessel disease，CSVD）

到目前為止，VCI的最常見原因是小血管閉塞型腦梗死，其典型地表現為腦白質病變（white matter lesion，WML）和腔隙性梗死（lacunar infarct，LI），還包括腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）及血管間隙擴大。MRI顯示T2加權和液體衰減反轉恢復序列（FLAIR）的高信號出現白質高信號（white matter hyperintensities，WMH）及小的囊腔表現為與腦脊液相同的信號[19]。

3.1 腦白質病變（white matter lesion，WML）

3.1.1 腦白質纖維結構破壞? 腦白質為腦部缺血性損傷最常見的部位，表現為廣泛的白質纖維結構的破壞，包括聯合纖維、聯絡纖維以及投射纖維的破壞。最常見的原因是慢性腦灌注不足，從而引起白質病變、軸突運輸功能受損以及信息傳遞障礙。當與高級神經功能有關的神經纖維受損時，腦區間信息傳遞障礙甚至中斷，從而出現不同程度的認知障礙[20]。

基底節以及半卵圓中心等區域內包含著大量與記憶、執行、學習等認知功能相關的神經元及其聯系纖維，且存在與額葉相連的神經纖維，而基底節以及半卵圓中心等區域也是WML的多發區域。通過纖維結構的破壞，從而對患者的認知功能造成嚴重影響[21]。

3.1.2 膽堿能系統損傷? 有研究表明，WML會導致膽堿能系統受損，從而引發認知功能障礙。在廣泛的膽堿能神經纖維投射系統中，從Meynert基底核神經元發出神經纖維聯系杏仁核以及皮質的膽堿能纖維是與認知功能相關的最主要通路，也是腦小血管病變最常見部位。當膽堿能纖維投射系統中斷時，將會引起許多重要的神經傳導功能障礙，且這種功能缺陷在額葉尤為明顯。膽堿能系統可參與腦血流量的調節，當膽堿能系統破壞及功能障礙時，會引起腦部血流量減少及低灌注，從而進一步加重WML，形成惡性循環[22，23]。

3.2 腔隙性梗死（lacunar infarct，LI）

LI是指發生在深部白質、基底節、內囊、丘腦、腦干等大腦皮質下區域的小梗死，呈圓形、橢圓形或裂隙狀，根據臨床癥狀分為有癥狀LI和無癥狀LI[24]。目前認為，多發性及重要部位LI是認知損害的獨立危險因素。

認知損害的類型與LI的部位有關。有研究顯示丘腦LI與MMSE評分、運動速度、執行功能以及記憶評分更差有關，而且這種相關性與WML無關;具體而言，殼核、蒼白球LI與記憶評分之間存在顯著負相關，而內囊、腦葉白質和尾狀核與認知損害無關[7，8]。近年來，無癥狀LI在認知損害方面的作用得到越來越多的關注。有研究表明，無癥狀LI患者較有癥狀LI患者更易發展為VaD。無癥狀LI不易發現，當得到臨床影像學診斷時，往往已合并其他類型的腦小血管病（CSVD），從而失去了早期干預其進展的機會[25]。

Saczynski等[26]及Jokinen H等[27]的研究顯示，≥2個部位出現LI會導致執行功能和信息處理能力下降，而多個部位的多發性梗死則會引起上述認知功能的進一步下降。一項系統評價[21]對12項橫斷面研究和5項縱向研究進行的分析顯示，有癥狀LI與執行功能、記憶、語言、注意和視覺空間能力之間存在輕到中度相關性，與信息處理速度和總體認知功能存在強烈相關性。但是，Jokinen等[26]的研究則得出了不同的結論，認為新發LI與輕度認知功能下降有一定相關性，尤其是執行功能、運動和信息處理速度明顯減退，但與記憶力和全腦功能無關。

3.3 腦微出血（cerebral microbleeds，CMBs）

CMBs是CSVD的一種亞型，是腦小血管的微小腦血管病變所導致的微量出血，在亞臨床上表現為含鐵血黃素在小血管周圍的沉積。CMBs與急慢性的腦出血不同，它是血管退行性變的一種產物或是具有出血傾向的一種病理狀態。近年來，對于CMBs的研究成為國內外的熱點，CMBs是否會獨立于WML及LI造成認知功能障礙尚不清楚。但已經有大量研究表明腦微出血病灶與注意力記憶力、視空間執行能力等領域的認知功能障礙有明顯相關性[23]。目前，對于CMBs引起認知功能障礙的機制尚不明確，主要有額葉-皮質下膽堿能環路的破壞和含鐵血黃素[29]及β-淀粉樣蛋白的沉積[30]兩種可能，而且與部位及數量有一定的相關性，但對于具體部位及數量的研究仍存在爭議，有研究認為認知損害與腦葉微出血相關，也有研究認為與深部白質微出血有關[31]。

4 全腦低灌注

全腦灌注的減少可導致短暫性或持續性腦部缺血，進而導致血管性認知障礙。有研究報道，在RECON試驗（頸動脈閉塞和神經認知的隨機化評估）中，血流動力學障礙（通過正電子發射斷層掃描成像測量的增加的氧提取分數所定義的）一側的頸動脈閉塞與認知障礙獨立相關，即在沒有腦組織梗死灶的情況下，僅有頸動脈閉塞或嚴重狹窄就可能導致認知障礙[32]。Balestrini等研究報道，單側無癥狀的嚴重頸動脈狹窄患者，狹窄側連接的腦區會出現缺血缺氧損傷，進而使得患者出現認知功能障礙的風險增加[33]。還有相關研究顯示，全腦灌注減少的原因除頸內動脈狹窄外，還包括心臟驟停、嚴重心力衰竭、心律失常以及嚴重低血壓[34]。

5 腦出血（intracerebral hemorrhages，ICH）

研究表明認知功能下降與腦出血（ICH）和微出血（MBs）均明顯相關，腦出血發生前后均可能出現認知功能減退甚至癡呆。有文獻報道深部ICH的潛在血管病因通常是高血壓性小血管病變所致，且腦葉出血常與大腦淀粉樣變性（cerebral amyloid angiopathy，CAA）有關。這部分將在稍后進行討論。

腦出血會造成與學習、記憶、執行功能相關神經纖維無法有效再生，引起不可逆的神經元軸突損傷，從而導致認知功能相關的神經功能缺失，出現學習記憶功能減退。有研究結果顯示[35]，腦微出血的病灶數目與信息處理速度、執行功能下降程度呈正相關。還有文獻[36]報道腦微出血與執行功能障礙獨立相關。

6 混合性癡呆

許多患有輕度認知障礙（MCI）或癡呆的患者具有混合性的病理表現，這與老年人血管病變和AD病變的高發病率以及共同的危險因素有關。研究表明有多種病理改變的個體比僅有1個病理改變的個體更有可能發展為癡呆[37]。在大多數情況下，很難估計血管性病變與AD在認知減退上的相對影響程度哪一個更大。有研究表明腦部的血管性病變降低了AD進展為癡呆所需達到的病理學閾值。反過來，AD的病理學改變還會增加卒中后患癡呆的風險，并使VCI患者的認知功能下降上加快[38]。雖然早已有研究表明血管性和AD型認知障礙患者的組織病理改變對認知功能下降有倍增作用，而最近的研究[39]表明這種效應不是倍增而是相加的。這樣一來，血管性和AD型認知障礙的相互關系可能更為復雜。新的尸檢數據顯示，無腦梗死的AD癡呆患者均存在大動脈和小動脈的病變[40]。

7 病理生理學

7.1 腦淀粉樣血管病變（CAA）

腦淀粉樣血管病的發病機制在近年來已成為研究熱點，其所造成的腦出血，短暫性腦缺血發作，認知功能障礙等表現在臨床上十分常見。研究發現，β淀粉樣蛋白在軟腦膜及腦皮質血管內過量沉積，進而引發氧化應激反應，再結合相關生化分子和遺傳因素，共同構成了腦淀粉樣血管病的發病機制[41]。CAA在老年人的血管病變中較為常見，主要累及腦皮質小動脈、中動脈、微動脈及毛細血管等。臨床表現具有隱襲性，伴有記憶力減退、行為異常、社交功能異常以及認知功能減退。

7.2 血管間隙擴大（Enlarged perivascular spaces，EPVS）

在老年人，尤其是合并有腦血管危險因素的患者，以及記憶門診的患者中，在其MRI檢查時常發現EPVS的病理生理表現。已有研究表明，EPVS與認知功能和癡呆存在著明顯的相關性[42]。EPVS最常見的位置包括半卵圓中心、基底節、海馬及中腦部位。EPVS與CSVD有明顯的相關性，表現為白質高信號、腔隙灶、微血管病變等。但這并不是CSVD的特征性表現，如在AD和多發性硬化患者中，也會出現以上病變。目前研究認為，出現EPSV的主要機制，包括腦萎縮、高血壓、炎癥和血管周圍血管的功能障礙[43]。

7.3 CADASIL綜合征（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathg，CADASIL）

CADASIL綜合征是VaD最常見的具有皮質下梗死和白質腦病的一種常染色體顯性遺傳性動脈病，CADASIL綜合征主要由常染色體19q12上的增多或減少一個半胱氨酸殘基的NOTCH3基因突變導致的[44]。NOTCH3基因突變導致其編碼的蛋白質發生變異、交聯、多聚化并沉積于腦部小動脈壁，造成動脈和微動脈管壁結構和功能異常是本病最主要的病理生理學機制[45]。該病變主要累及深部腦白質的穿支動脈，是一種非動脈硬化和非淀粉樣變性的動脈病。早期血管中層平滑肌細胞變性缺失、非淀粉樣蛋白沉積及血管中膜纖維化是CADASIL的特征性血管改變。此外，動物實驗和臨床研究均提示，CADASIL除腦部小動脈病變外，小靜脈和血管網也存在異常，表現為半卵圓中心MRI高信號區域的小靜脈數量顯著減少[45，46]。

7.4 其他

1989年首次報道的另一種單基因疾病是由于GLA基因（Xq22）突變導致的X伴性遺傳的溶酶體貯積病法布里病（derson—fabry disease，AFD）導致α-半乳糖苷酶活性缺失或降低，最終導致其代謝底物三己糖酰基鞘脂醇（GL3）和相關的鞘糖脂鞘糖脂在不同的器官大量貯積。最終引起中風或短暫性腦缺血發作，腎臟疾病和心肌病等。其他更少有介紹的單基因疾病是COL4A1-A2基因相關的動脈病，其是小血管動脈病和顱內出血的可能原因，以及具有腦白質營養不良的視網膜血管病變，腎病、動脈瘤和肌肉痙攣綜合征，并且與散發性深部腦出血、反復腦出血存在相關性[47]。最后，由于HTRA1基因的突變導致的皮層下梗死和腦白質病（CARASIL）的腦常染色體隱性遺傳性動脈病已經在亞洲人和最近在一些歐洲病例中被描述。臨床上，該疾病的特征在于與快速進行性認知障礙，癲癇發作和精神病性疾病相關的復發性腔隙性卒中[48]。

想要明確不同的病變和病理生理機制對認知功能的影響，存在著一定的難度，因為大多數的病變和病理生理機制常共同存在，并且相互間存在著密切的聯系。還存在著其他病變對認知功能造成影響的可能。這也為以后的進一步研究提供了一個思考方向。

8 影像學

8.1 結構影像學

結構磁共振成像（sMRI）主要是通過測量TI像上灰質的厚度和體積來進一步觀察腦組織結構的改變。有研究發現，VCIND患者的雙側海馬、杏仁核、丘腦、顳葉等均出現明顯的不同程度的萎縮，且其萎縮程度介于VaD與正常人群之間[49]。而這些組織結構的萎縮是否與認知功能障礙的出現有明確的相關性，目前仍沒有明確的結論，還需要更進一步的深入研究。

彌散張量成像（DTI）是磁共振的一項新技術，DTI可以無創的觀察到大腦中的不同的神經纖維素走行結構。有研究發現，通過DTI觀察VaD患者與正常人群的腦組織影像，VaD患者顳葉萎縮程度與患者認知功能受損程度呈正相關，且VaD患者較有相同腦梗死病灶及腦血管危險因素的患者存在更多的腦白質損傷[50]。可見DTI較sMRI更能具體的反映腦組織受損的詳細區域和用于針對不同腦組織和認知功能的相關性研究。

8.2 功能影像學

功能磁共振成像（fMRI）是通過探測到特定的認知狀態下，腦皮質血流量及其含氧量的變化，來間接觀察大腦神經元的活躍程度變化。有研究發現，當患者執行不同認知功能時，腦皮質的不同區域出現功能連接（FC）的升高或降低，而這些FC變化的區域主要分布于與執行、記憶相關的額葉、顳葉、海馬、扣帶回以及丘腦部分[51，52]。考慮特定認知任務時患者腦皮質FC變化是由于“丘腦-前額葉”回路、記憶環路以及“小腦-腦橋”環路出現破壞所導致。然而，多項研究結果并不一致，對于患者在特定認知狀態下的腦皮質神經元FC有的升高有的降低，考慮可能是沒有除外其他影響因素，或樣本量尚且不足導致的偏差。提示未來可以在擴大樣本量，盡量控制患者入組標準的一致性方面進一步研究，也可以與DTI相結合進行分析。

磁共振波譜（MRS）和正電子發射斷層攝影術（PET）可以通過特定的標志物觀察正常組與對照組腦部代謝活動變化，可用于研究患者的認知變化是否與特定標志物的代謝變化有關，跟蹤研究患者病情進展時不同標志物代謝水平改變。但目前關于這一類的研究較少，且尚無統一的研究結果，提示未來的研究可通過MRS和PET，進一步明確認知功能障礙的病理生理機制以及藥物干預結果和病情預后的研究。

9 結語與展望

近幾年來，影像學、解剖學以及遺傳學在血管性認知障礙領域的研究已取得突破性進展，但仍不能全面而清晰的介紹與VCI相關的所有關鍵部位的腦區。而且當其與皮質-皮質下環路或更大的腦網絡進行整合時，其在影響認知功能上的分子生物學機制還有待進一步研究。我們還需更多的工作去進一步深入了解血管性因素和神經變性疾病之間的相互關系，并深入探索血管性認知障礙的發病機制。未來的研究方向需要著重于通過大樣本多中心研究，建立一個基于腦梗死位置來預測卒中后認知功能障礙的個體化模型。如今預防腦血管病變是預防癡呆發生的直接而有效的唯一方法，我們下一步的研究重心將是找到最佳的預防策略以及制定出有效的診斷標準及對癥治療方案。對VCI患者早期做出診斷，早期干預治療，減少VaD的發生。

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（收稿日期：2018-10-23）