子宮肌瘤患者乳腺癌發生風險流行病學研究

王新云,柯小平,李 莉，李經維，劉茗敏，夏 潔

(1.上海市楊浦區婦幼保健院(所)；2.上海市同濟大學附屬楊浦醫院(楊浦區中心醫院) 婦產科，上海200090；3.同濟大學醫學院研究生院)

研究發現，子宮肌瘤發展的主要誘發因素是與雌激素和雌激素受體相關[1-3]。早期月經初潮和肥胖也被認為增加子宮肌瘤的發病率[4]。子宮肌瘤患者可能會發生乳腺癌的風險增加，因為子宮肌瘤和乳腺癌有一些共同的患病風險因素，如肥胖和雌激素分泌紊亂。此外，研究表明，子宮肌瘤婦女的腦膜瘤發病風險增加[5]，腦膜瘤與乳腺癌有關聯[6]。我們對2006-2016年期間在楊浦區中心醫院就診的患者進行資料收集及隨訪，數據分析，以評估子宮肌瘤史與隨后乳腺癌風險之間的關系。

1 資料與方法

1.1 數據源

數據選取上海市楊浦區中心醫院2006-2016年期間就診的患者進行研究，患者資料包括基本病歷和入院的綜合信息，包括既往病史，TNM分期，病理診斷結果等資料。

1.2 樣本來源

病例定義為楊浦區中心醫院2006年至2016年期間患有新診斷的乳腺癌患者。至少有2名專家必須審查醫療記錄，記錄包括以往病歷記錄，檢驗科檢驗結果數據記錄，影像科影像學檢測結果，結合臨床診斷確診為乳腺癌的患者，進行乳腺癌診斷。排除以下患者，(1)已發生其他腫瘤(非乳腺癌)且已經確診患者，(2)年齡小于25周歲。

從楊浦區中心醫院就診的患者資料及隨訪資料中排除了在選定之前進行乳房切除術的患者或2006年至2016年期間記錄的乳腺癌或其他癌癥診斷的患者。然后隨機抽取受益人登記的剩余個人作為對照，與病例1∶1比較進行年齡劃分，具體劃分如下，(25-39歲，40-54歲，55-64歲，≥65歲)，性別，城市化，收入和乳腺癌診斷指標日期。對于對照組，第一次隨訪日期作為數據記錄日期。

1.3 子宮肌瘤

在本研究中，具有子宮肌瘤史的患者被定義為超過3次的門診診斷或者是超過1次的住院部的診斷。

1.4 激素使用

近期使用過激素的患者定義為：在其研究日期前5年內使用雌激素，雌二醇或孕酮激素的患者被定義為近期激素使用的患者。通過5年時間內使用激素的天數累積量計算出使用激素的劑量。

1.5 并發癥

在住院部經過診斷的患者，并發癥包括，例如高血壓，肥胖，高血脂，子宮內膜異位等，這些并發癥均發生在數據統計的一年內，隨訪所得。

1.6 統計分析

在比較病例和對照之間的特性時，使用t檢驗和χ2檢驗，多變量回歸分析用于確定與以往子宮肌瘤相關的乳腺癌風險的優勢比(OR)和95%置信區間(CI)，調整潛在的復雜因素。另外，應用 SPSS 17.0 軟件進行數據整理及統計描述、分析率和構成比的比較應用χ2檢驗，所有統計學分析方法檢驗水準α=0.05，以P<0.05 為有統計學意義。

2 結果

243例新診斷為乳腺癌的成年患者和243例對照組(表1)。實驗組和對照組相比，在年齡、性別、文化程度和家庭收入并無統計學差異，與 對照組相比，患有乳腺癌的患者同時伴隨患有高血壓的比例遠高于對照組(24.0%對比23.1%)，肥胖(11.3%對比10.6%)，而且在一年內去門診次數也超過對照組(19.7次對比16.7次)，患有乳腺癌的患者在使用激素類治療時要比對照組略少(19.0%對比20.2%)，累積使用激素類治療的時間實驗組136±245天對比對照組128±237.5，P=0.079，同時，高血壓和子宮內膜異位患者都和乳腺癌沒有直接的關聯。

表1 乳腺癌患者的特征和對照控制

實驗組中11.9%患者患有子宮肌瘤，對照組中子宮肌瘤比例為10.5%(表2)，患有子宮肌瘤史和新發現乳腺癌患者與對照組相比具有顯著的差異(OR=1.14；95%CI=1.07-1.21)，這種關聯在近期使用激素治療中(OR=1.20；95%CI=1.08-1.33)，和未使用激素治療患者中(OR=1.11；95%CI=1.03-1.19)，見表2。

在433名以往患有子宮肌瘤的女性中，手術切除子宮肌瘤(肌瘤切除術和子宮切除)并沒有減少乳腺癌的發生率，如表3所示。對照組和實驗組中年齡，性別，城市化水平和家庭收入相似，與對照組相比，1年內，乳腺癌患者更有可能發生高血壓(24.0%vs 23.1%)，糖尿病(11.3%vs 10.6%)，更多的住院或入院(19.7倍，16.7倍)在研究日期之前。與對照組相比，乳腺癌患者在指數日期前5年內(19.0% vs 20.2%)的激素使用可能性略低。激素使用的累積暴露時間為136.7±245.0天，對照組為128.0±237.5(P=0.079)。高脂血癥和子宮內膜異位均與乳腺癌相關。

表2 子宮肌瘤的既往史與隨后發生的乳腺癌之間的聯系

CI：置信區間；OR：風險比

表3 子宮肌瘤的手術干預以及隨后發生的乳腺癌風險

CI：置信區間；OR：風險比

3 討論

我們的研究評估既往患有子宮肌瘤病史與乳腺癌發展之間的關系。我們發現，具有子宮肌瘤病史的婦女與沒有子宮肌瘤史的婦女相比，發生乳腺癌的風險略高一些(OR=1.14)。分層分析顯示，近期接受激素的患者比近期未接受激素的患者，子宮肌瘤婦女的晚期乳腺癌發展風險較高。此外，具有子宮肌瘤史并進行肌瘤切除術或子宮切除術以除去子宮肌瘤或子宮的婦女沒有降低乳腺癌的風險。

Chuang等[7-9]發現子宮肌瘤與乳腺癌相關(OR=1.20；95%CI=1.03-1.40)，然而，Wise等人[10]評估了黑人婦女中子宮肌瘤史和乳腺癌發病史之間的關聯，并沒有發現明顯的聯系(發生率比為0.99;95%CI = 0.90-1.08)，我們猜測其中差異可能是由于亞洲人口與黑人群體之間的遺傳，環境和生活方式因素的差異。

性激素如雌激素和孕激素被認為涉及乳腺癌和子宮肌瘤的病因[11]。然而，在我們的研究中，近期激素的使用與乳腺癌發展無關，并且當通過是否最近使用激素這一條件分析時，子宮肌瘤和乳腺癌之間的關聯持續存在。我們沒有發現激素的使用影響子宮肌瘤與乳腺癌的關系。我們認為，在指數日期之前的5年內將最近的激素用量定義為任何激素使用應該是合理的，如果激素使用造成乳腺癌，那么在5年的復發期中是可以被體現。51項流行病學大型合作研究發現，目前的激素替代療法使用者或以往使用過激素治療的患者，乳腺癌發生的相對危險度增加了1.023(95%CI=1.011-1.036；P<0.001)[11]。另外，停止使用激素后，這種風險降低，約5年后大部分消失。

激素使用的持續時間足夠長時，可能會影響乳腺癌發生的風險。在我們的研究中，在研究日期前5年內，激素使用的累積時間少于6個月(平均136.7天，對照組為128.0天)，可能太短。此外，激素使用并不代表身體高激素水平。因為在既往數據中并沒有該數據，所以我們無法獲得激素水平的數據。

我們沒有發現子宮內膜異位癥和乳腺癌之間的顯著關聯(1.3%的病例和1.2%的對照組；P=0.417)。不同于我們的研究，Chuang等[9]發現比例較高的子宮內膜異位癥診斷(2.8%的病例和1.9%的對照)和子宮內膜異位癥和乳腺癌之間的顯著相關性(OR=1.51；95%CI=1.24-1.85)。這種差異可能是由不同的子宮內膜異位癥診斷時間引起的。我們僅包括在研究日期前1年內發生的子宮內膜異位癥診斷，而Chuang等[9]包括在研究日期之前發生的任何子宮內膜異位癥診斷。因此，我們可能沒有足夠的樣本量和功率來檢測子宮內膜異位癥和乳腺癌之間的顯著關聯。對子宮肌瘤病史的進一步分析顯示，接受子宮切除術或子宮切除術切除子宮肌瘤的婦女發生乳腺癌的風險并沒有降低。這意味著乳腺癌的病因是多因素的，子宮肌瘤不是乳腺癌發展的充分預測因子。

這項研究發現，具有子宮肌瘤史的婦女乳腺癌風險增加。雖然可能不是因果關系，但從公共衛生的角度來看，我們的研究建議，子宮肌瘤婦女應該意識到其一生中潛在的乳腺癌發展。乳腺癌的早期診斷和治療應大大改善結局。