子宮肌瘤患者乳腺癌發(fā)生風(fēng)險流行病學(xué)研究

王新云,柯小平,李 莉，李經(jīng)維，劉茗敏，夏 潔

(1.上海市楊浦區(qū)婦幼保健院(所)；2.上海市同濟大學(xué)附屬楊浦醫(yī)院(楊浦區(qū)中心醫(yī)院) 婦產(chǎn)科，上海200090；3.同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究生院)

研究發(fā)現(xiàn)，子宮肌瘤發(fā)展的主要誘發(fā)因素是與雌激素和雌激素受體相關(guān)[1-3]。早期月經(jīng)初潮和肥胖也被認(rèn)為增加子宮肌瘤的發(fā)病率[4]。子宮肌瘤患者可能會發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險增加，因為子宮肌瘤和乳腺癌有一些共同的患病風(fēng)險因素，如肥胖和雌激素分泌紊亂。此外，研究表明，子宮肌瘤婦女的腦膜瘤發(fā)病風(fēng)險增加[5]，腦膜瘤與乳腺癌有關(guān)聯(lián)[6]。我們對2006-2016年期間在楊浦區(qū)中心醫(yī)院就診的患者進行資料收集及隨訪，數(shù)據(jù)分析，以評估子宮肌瘤史與隨后乳腺癌風(fēng)險之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)源

數(shù)據(jù)選取上海市楊浦區(qū)中心醫(yī)院2006-2016年期間就診的患者進行研究，患者資料包括基本病歷和入院的綜合信息，包括既往病史，TNM分期，病理診斷結(jié)果等資料。

1.2 樣本來源

病例定義為楊浦區(qū)中心醫(yī)院2006年至2016年期間患有新診斷的乳腺癌患者。至少有2名專家必須審查醫(yī)療記錄，記錄包括以往病歷記錄，檢驗科檢驗結(jié)果數(shù)據(jù)記錄，影像科影像學(xué)檢測結(jié)果，結(jié)合臨床診斷確診為乳腺癌的患者，進行乳腺癌診斷。排除以下患者，(1)已發(fā)生其他腫瘤(非乳腺癌)且已經(jīng)確診患者，(2)年齡小于25周歲。

從楊浦區(qū)中心醫(yī)院就診的患者資料及隨訪資料中排除了在選定之前進行乳房切除術(shù)的患者或2006年至2016年期間記錄的乳腺癌或其他癌癥診斷的患者。然后隨機抽取受益人登記的剩余個人作為對照，與病例1∶1比較進行年齡劃分，具體劃分如下，(25-39歲，40-54歲，55-64歲，≥65歲)，性別，城市化，收入和乳腺癌診斷指標(biāo)日期。對于對照組，第一次隨訪日期作為數(shù)據(jù)記錄日期。

1.3 子宮肌瘤

在本研究中，具有子宮肌瘤史的患者被定義為超過3次的門診診斷或者是超過1次的住院部的診斷。

1.4 激素使用

近期使用過激素的患者定義為：在其研究日期前5年內(nèi)使用雌激素，雌二醇或孕酮激素的患者被定義為近期激素使用的患者。通過5年時間內(nèi)使用激素的天數(shù)累積量計算出使用激素的劑量。

1.5 并發(fā)癥

在住院部經(jīng)過診斷的患者，并發(fā)癥包括，例如高血壓，肥胖，高血脂，子宮內(nèi)膜異位等，這些并發(fā)癥均發(fā)生在數(shù)據(jù)統(tǒng)計的一年內(nèi)，隨訪所得。

1.6 統(tǒng)計分析

在比較病例和對照之間的特性時，使用t檢驗和χ2檢驗，多變量回歸分析用于確定與以往子宮肌瘤相關(guān)的乳腺癌風(fēng)險的優(yōu)勢比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)，調(diào)整潛在的復(fù)雜因素。另外，應(yīng)用 SPSS 17.0 軟件進行數(shù)據(jù)整理及統(tǒng)計描述、分析率和構(gòu)成比的比較應(yīng)用χ2檢驗，所有統(tǒng)計學(xué)分析方法檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05 為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

243例新診斷為乳腺癌的成年患者和243例對照組(表1)。實驗組和對照組相比，在年齡、性別、文化程度和家庭收入并無統(tǒng)計學(xué)差異，與 對照組相比，患有乳腺癌的患者同時伴隨患有高血壓的比例遠(yuǎn)高于對照組(24.0%對比23.1%)，肥胖(11.3%對比10.6%)，而且在一年內(nèi)去門診次數(shù)也超過對照組(19.7次對比16.7次)，患有乳腺癌的患者在使用激素類治療時要比對照組略少(19.0%對比20.2%)，累積使用激素類治療的時間實驗組136±245天對比對照組128±237.5，P=0.079，同時，高血壓和子宮內(nèi)膜異位患者都和乳腺癌沒有直接的關(guān)聯(lián)。

表1 乳腺癌患者的特征和對照控制

實驗組中11.9%患者患有子宮肌瘤，對照組中子宮肌瘤比例為10.5%(表2)，患有子宮肌瘤史和新發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者與對照組相比具有顯著的差異(OR=1.14；95%CI=1.07-1.21)，這種關(guān)聯(lián)在近期使用激素治療中(OR=1.20；95%CI=1.08-1.33)，和未使用激素治療患者中(OR=1.11；95%CI=1.03-1.19)，見表2。

在433名以往患有子宮肌瘤的女性中，手術(shù)切除子宮肌瘤(肌瘤切除術(shù)和子宮切除)并沒有減少乳腺癌的發(fā)生率，如表3所示。對照組和實驗組中年齡，性別，城市化水平和家庭收入相似，與對照組相比，1年內(nèi)，乳腺癌患者更有可能發(fā)生高血壓(24.0%vs 23.1%)，糖尿病(11.3%vs 10.6%)，更多的住院或入院(19.7倍，16.7倍)在研究日期之前。與對照組相比，乳腺癌患者在指數(shù)日期前5年內(nèi)(19.0% vs 20.2%)的激素使用可能性略低。激素使用的累積暴露時間為136.7±245.0天，對照組為128.0±237.5(P=0.079)。高脂血癥和子宮內(nèi)膜異位均與乳腺癌相關(guān)。

表2 子宮肌瘤的既往史與隨后發(fā)生的乳腺癌之間的聯(lián)系

CI：置信區(qū)間；OR：風(fēng)險比

表3 子宮肌瘤的手術(shù)干預(yù)以及隨后發(fā)生的乳腺癌風(fēng)險

CI：置信區(qū)間；OR：風(fēng)險比

3 討論

我們的研究評估既往患有子宮肌瘤病史與乳腺癌發(fā)展之間的關(guān)系。我們發(fā)現(xiàn)，具有子宮肌瘤病史的婦女與沒有子宮肌瘤史的婦女相比，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險略高一些(OR=1.14)。分層分析顯示，近期接受激素的患者比近期未接受激素的患者，子宮肌瘤婦女的晚期乳腺癌發(fā)展風(fēng)險較高。此外，具有子宮肌瘤史并進行肌瘤切除術(shù)或子宮切除術(shù)以除去子宮肌瘤或子宮的婦女沒有降低乳腺癌的風(fēng)險。

Chuang等[7-9]發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤與乳腺癌相關(guān)(OR=1.20；95%CI=1.03-1.40)，然而，Wise等人[10]評估了黑人婦女中子宮肌瘤史和乳腺癌發(fā)病史之間的關(guān)聯(lián)，并沒有發(fā)現(xiàn)明顯的聯(lián)系(發(fā)生率比為0.99;95%CI = 0.90-1.08)，我們猜測其中差異可能是由于亞洲人口與黑人群體之間的遺傳，環(huán)境和生活方式因素的差異。

性激素如雌激素和孕激素被認(rèn)為涉及乳腺癌和子宮肌瘤的病因[11]。然而，在我們的研究中，近期激素的使用與乳腺癌發(fā)展無關(guān)，并且當(dāng)通過是否最近使用激素這一條件分析時，子宮肌瘤和乳腺癌之間的關(guān)聯(lián)持續(xù)存在。我們沒有發(fā)現(xiàn)激素的使用影響子宮肌瘤與乳腺癌的關(guān)系。我們認(rèn)為，在指數(shù)日期之前的5年內(nèi)將最近的激素用量定義為任何激素使用應(yīng)該是合理的，如果激素使用造成乳腺癌，那么在5年的復(fù)發(fā)期中是可以被體現(xiàn)。51項流行病學(xué)大型合作研究發(fā)現(xiàn)，目前的激素替代療法使用者或以往使用過激素治療的患者，乳腺癌發(fā)生的相對危險度增加了1.023(95%CI=1.011-1.036；P<0.001)[11]。另外，停止使用激素后，這種風(fēng)險降低，約5年后大部分消失。

激素使用的持續(xù)時間足夠長時，可能會影響乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險。在我們的研究中，在研究日期前5年內(nèi)，激素使用的累積時間少于6個月(平均136.7天，對照組為128.0天)，可能太短。此外，激素使用并不代表身體高激素水平。因為在既往數(shù)據(jù)中并沒有該數(shù)據(jù)，所以我們無法獲得激素水平的數(shù)據(jù)。

我們沒有發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜異位癥和乳腺癌之間的顯著關(guān)聯(lián)(1.3%的病例和1.2%的對照組；P=0.417)。不同于我們的研究，Chuang等[9]發(fā)現(xiàn)比例較高的子宮內(nèi)膜異位癥診斷(2.8%的病例和1.9%的對照)和子宮內(nèi)膜異位癥和乳腺癌之間的顯著相關(guān)性(OR=1.51；95%CI=1.24-1.85)。這種差異可能是由不同的子宮內(nèi)膜異位癥診斷時間引起的。我們僅包括在研究日期前1年內(nèi)發(fā)生的子宮內(nèi)膜異位癥診斷，而Chuang等[9]包括在研究日期之前發(fā)生的任何子宮內(nèi)膜異位癥診斷。因此，我們可能沒有足夠的樣本量和功率來檢測子宮內(nèi)膜異位癥和乳腺癌之間的顯著關(guān)聯(lián)。對子宮肌瘤病史的進一步分析顯示，接受子宮切除術(shù)或子宮切除術(shù)切除子宮肌瘤的婦女發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險并沒有降低。這意味著乳腺癌的病因是多因素的，子宮肌瘤不是乳腺癌發(fā)展的充分預(yù)測因子。

這項研究發(fā)現(xiàn)，具有子宮肌瘤史的婦女乳腺癌風(fēng)險增加。雖然可能不是因果關(guān)系，但從公共衛(wèi)生的角度來看，我們的研究建議，子宮肌瘤婦女應(yīng)該意識到其一生中潛在的乳腺癌發(fā)展。乳腺癌的早期診斷和治療應(yīng)大大改善結(jié)局。