急性白血病合并皮膚波氏假霉樣菌感染1例

鄒 浩,宋 飛,劉秋菊,高素君

(吉林大學第一醫院腫瘤中心血液科,吉林 長春130021)

尖端賽多孢子菌(Scedosporium)及其有性期波氏假霉樣菌(Pseudallescheria boydii，P.boydii)引起的疾病統稱為假霉樣真菌病(pseudallescheriasis)。急性白血病合并真菌感染最常見于肺部，皮膚深部真菌感染較為罕見。本文報道1例急性淋巴細胞白血病患者，化療后出現皮膚感染，病理結果診斷為皮膚深部波氏假霉樣真菌感染，結合臨床資料并回顧相關文獻分析急性淋巴細胞白血病合并皮膚假霉樣真菌病的臨床特點及診療經驗。

1 臨床資料

患者，女，27 歲，因“間斷乏力1 月，加重3 天”就診于我院。入院時體溫正常，查體貧血貌，余未見明顯異常，血常規：白細胞0.58×109/L(參考值 3.50-9.50×109/L),中性粒細胞絕對值0.10×109/L，血紅蛋白36.6 g/L，血小板71×109/L；血清白蛋白36.5 g/L。骨髓涂片及活檢提示原始細胞占73.5%，骨髓流式細胞學主要表達CD3、CD17、CD38、CD7、cTdT、CD56、cCD3、CD123和CD33，考慮早前T型幼稚細胞，染色體檢查及融合基因檢查結果陰性，明確診斷為急性T淋巴細胞白血病ProT型(高危組)[1]。

5月10日-5月31日期間給予[VICP]標準劑量化療(V長春地辛:4 mg d1、8、15、22；CTX環磷酰胺：750 mg/m2d1、8、15、22；P強的松：60 mg/m2；I伊達比星:10 mg/m2)。患者入院時體溫正常，存在中性粒細胞缺乏，給予阿昔洛韋、左氧氟沙星預防性抗感染治療。化療第21 天患者出現發熱達38.5℃伴咳嗽咳痰，查體雙肺呼吸音粗，白細胞0.08 ×109/L，降鈣素原22.08 ng/ml(參考值 0-0.50 ng/ml)，超敏C反應蛋白66.50 mg/L(參考值 0-3.5 mg/L)，白蛋白30.3 g/L，血培養:陰溝腸桿菌溶解亞種，行肺部CT提示右肺中葉少許炎性索條，診斷雙肺肺炎、膿毒血癥、低蛋白血癥，根據藥敏結果更換為美羅培南聯合依替米星抗感染治療。化療間歇第3 天，患者持續發熱體溫波動于38.5 ℃-39.0 ℃之間，咳嗽咳痰加重，聽診雙肺出現濕啰音，復查肺CT提示右肺上葉團片影，對比前片為新增病變，考慮炎變，白細胞0.12×109/L，中性粒細胞絕對值0.02×109/L，降鈣素原2.23 ng/ml，超敏C反應蛋白43.80 mg/L，同時痰真菌培養結果:煙曲霉(少量)，診斷侵襲性肺真菌病(擬診)[2]，予以伏立康唑抗真菌治療。至化療間歇第6 天，患者持續發熱，體溫波動于38.5 ℃-39.2 ℃之間，并出現軀干、四肢散在蠶豆大紅色斑丘疹、結節、膿丘疹，觸痛明顯，白細胞0.24×109/L，中性粒細胞絕對值0.04×109/L，降鈣素原(PCT)0.21 ng/ml，超敏C反應蛋白113 mg/L，不能除外藥物過敏或皮膚軟組織感染及播散性真菌感染，更換美羅培南為哌拉西林/他唑巴坦，加用萬古霉素，抗真菌治療改用卡泊芬凈并行皮膚活檢及皮膚病理。間歇第16天，患者體溫恢復正常，咳嗽咳痰明顯好轉，聽診雙肺散在濕啰音，皮膚損害未見進展，白細胞(WBC)3.64×109/L，中性粒細胞絕對值(NE#)3.01×109/L，超敏C反應蛋白52.6 mg/L，復查肺部CT提示右肺中葉、左肺上葉、舌葉見大小0.5-1.4 cm結節狀高密度影，邊緣毛糙，部分內見空腔影，不除外真菌感染所致，同時皮膚病理結果回報(圖1)提示皮膚深部真菌感染，診斷皮膚真菌感染，停用萬古霉素，繼續哌拉西林/他唑巴坦聯合卡泊芬凈治療，并完善真菌培養。間歇第21天，患者無發熱，無明顯咳嗽咳痰，皮損面積較前縮小，真菌培養回報考慮波氏假霉菌樣真菌屬真菌感染，停用哌拉西林/他唑巴坦，持續卡泊芬凈抗真菌治療共4 周后皮損明顯好轉，部分結節結痂脫落，復查肺部CT結節較前明顯好轉，順利進入下一療程化療。

2 討論

侵襲性真菌病(IFD)是急性白血病常見并發癥。國內前瞻性、多中心流行病學研究(CAESAR研究)顯示，接受化療的血液惡性腫瘤患者中，確診和臨床診斷IFD 的總發生率為2.1%，尤其多見于誘導化療期間[3]。念珠菌和曲霉菌是血液病化療患者IFD 最常見致病菌。感染部位以口腔及呼吸道最為常見，亦可見于胃腸道、皮膚軟組織、泌尿系統等感染，皮膚真菌感染較少見[2，4-5]。導致臨床侵襲性真菌感染的危險因素眾多，國內多中心臨床研究提示，血液惡性病化療患者中，男性、既往真菌感染病史、未緩解疾病接受誘導或再誘導化療、中心靜脈置管、化療后發生粒缺、粒缺持續超過10 天和化療后出現低蛋白血癥共7 項臨床指標為IFD 相關獨立危險因素[3]。由于IFD 的臨床癥狀和體征缺乏特異性，確診依賴活組織病理檢查和(或)無菌部位培養真菌學標準，因此難以明確診斷、及時治療。

圖1 皮膚病變病理：表皮角化過度伴角化不全，棘層輕度增生肥厚、海綿水腫，真皮血管周圍少量至中等量炎細胞浸潤，真皮中下部可見大量PAS染色陽性的孢子及菌絲。符合皮膚深部真菌感染(×40)

假霉樣真菌病的皮膚改變多表現為紅斑和結節，表面可覆蓋白色鱗屑，可發展為浸潤性紅斑。皮損活檢可見表皮呈假上皮瘤樣增生，真皮網狀淺層小血管明顯擴張，其周圍由上皮細胞、組織細胞、淋巴細胞或成纖維細胞構成小灶狀浸潤。真皮網狀深層可見破壞的毛囊、皮脂腺、汗腺及其周圍出現的肉芽腫，肉芽腫由淋巴細胞、上皮樣細胞、漿細胞、組織細胞和成纖維細胞及巨噬細胞等構成，可深達脂肪層，可形成潰瘍，PAS染色可見菌絲及孢子。血清學實驗尚不能支持或否定診斷，組織病理學亦不能充分鑒別，最終鑒定需取決于分離培養[6，7]。

波氏假霉樣真菌對唑類、棘白菌素類敏感，對多烯類耐藥，而對5-氟胞嘧啶完全耐藥。伏立康唑是最有效的治療藥物，早年亦有伊曲康唑成功治療報告。卡泊芬凈、米卡芬凈鈉對波氏假霉樣真菌具有一定活性，表現為劑量依賴性敏感。此病例患者具有化療后發生粒缺、粒缺持續超過10 天和化療后出現低蛋白血癥3 項真菌感染危險因素，肺部感染亦可能同時存在假霉樣真菌肺炎，并播散至皮膚。患者應用伏立康唑治療肺部真菌感染3天后出現皮損表現更換為卡泊芬凈，應用伏立康唑治療時間短，真菌培養結果回報前持續應用卡泊芬凈治療病情緩解，提示卡泊芬凈為有效治療藥物。此外，假霉樣真菌病抗真菌治療的最佳持續時間尚不清楚，有報道應用伊曲康唑4 周成功治療外傷所致皮膚假霉樣真菌病[8]，本病例應用卡泊芬凈4 周后治愈，提示抗真菌治療時間應較長。