多點CINⅢ級相關危險因素分析

侯茜媛 馮勤梅 呂真嬌 馬慧涵

宮頸癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，在人群中的發病率僅次于乳腺癌[1]，嚴重威脅著女性的生命。宮頸上皮內瘤變(cervical in traepithelial neoplasia，CIN)是一組與宮頸浸潤癌密切相關的癌前病變的統稱。從CINⅢ級到宮頸癌的發病大約需要10年，所以CINⅢ級的診治尤為重要。目前針對CINⅢ多采用宮頸錐切術，效果是可以肯定的，但是由于宮頸多中心性、跳躍性發病[2]，宮頸錐切切緣陰性也不能排除存在病灶殘留，有研究通過對切緣陰性患者補充手術標本的分析，發現仍存在病灶殘留[3]，進一步對有殘留病灶標本分析發現，多點CINⅢ級占70.0%。有研究表明：多點CINⅢ級(≥2點)是錐切術后宮頸存在持性或復發性病變的高危因素[4-5]。通過對多點CINⅢ級患者進行相關因素分析，明確其發病的危險因素，從而準確預測錐切術后殘留或復發的風險，為多點CINⅢ級下一步治療提供依據，更有效、規范地進行針對性的隨訪，降低宮頸癌的發病風險。

對象與方法

一、對象

選取2014年9月到2017年9月經我院確診的CINⅢ級患者為研究對象，共300例，詳細記錄患者年齡、婚育史、生活習慣、病理結果等資料?；颊吣挲g40-70歲，平均年齡(49.7±5.3)歲。

二、方法

1.宮頸錐切術

用冷刀錐切術，切除范圍：病灶外0.5 cm，錐切高延伸至頸管2.0～2.5 cm，切除宮頸送病理。術者為經規范系統的腫瘤學?？婆嘤柕母吣曩Y醫師。

2.臨床診斷

術前均行陰道鏡下宮頸多點活檢+頸管搔刮術，依據病變細胞幾乎占據2/3層以上或全部上皮細胞層，核質比顯增大，核分裂象多，無極性，即重度宮頸上皮內瘤變。單點CINⅢ級為只有1點存在病變，多點CINⅢ級為病變部位≥2點，所有病理檢查均由專業病理醫師做出診斷。

3.分組

根據術后病理將300人分組，術后病理為多點CINⅢ級為病例組，術后病理為單點CINⅢ級為對照組，分析多點CINⅢ級與年齡、絕經、孕產次、接觸性出血、HPV、首次性生活年齡、性伴侶人數、陰道pH等因素的相關性。

4.統計學方法

采用SPSS 22.0軟件，將影響多點CINⅢ級的各因素行單因素分析，P<0.05為差異有統計學意義；將差異有統計學意義的因素進一步行多因素logistic回歸分析(向前回歸)，年齡和HPV、HPV和陰道pH構建新的診斷指標。不同指標的診斷效果進行ROC曲線分析。

結 果

一、多點CINⅢ級的單因素分析

對照組103例，病例組197例，其中年齡、孕次、陰道pH值、HPV感染、首次性生活年齡、性伴侶人數與多點CINⅢ級相關(P<0.05)，絕經狀態、生產次數、有無接觸性出血、是否有避孕藥的使用與多點CINⅢ級無明顯相關性(P>0.05)。見表1。

二、多點CINⅢ級的多因素分析

以單因素分析中有統計學意義的年齡、孕次、陰道pH值、HPV感染、首次性生活年齡、性伴侶人數為自變量進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示：年齡>50歲、陰道PH值≥6、HPV高危感染、孕次≥4、性伴侶人數≥2是多點CINⅢ級的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表1 多點CINⅢ級的單因素分析

§HPV:High risk:HPV16、HPV18; Low risk:other HPV;*P<0.05

表2 多點CINⅢ級多因素logistic回歸分析

三、ROC曲線及曲線下面積的比較

將年齡、HPV感染、陰道pH值、孕次、性伴侶人數、年齡+HPV、pH+HPV分別做ROC曲線進行比較，ROC曲線下面積越大，則模型的擬合效果越好。HPV的曲線下面積為0.71，其預測效果優于其他獨立危險因素。年齡+HPV的曲線下面積為0.73，HPV+PH的曲線下面積為0.72，其預測效果優于單獨兩個指標。HPV+PH的靈敏度：64.5%，特異度78.6%，約登指數:0.43，年齡+HPV：靈敏度：75.6%，特異度：60.2%，約登指數：0.35。見圖1、表3。

圖1 多種高危因素的ROC曲線圖Figure 1 ROC plot of various high risk factors

Diagnostic indicatorArea underthe curveStandarderror95%CIAge0.620.03 0.55～0.68pH0.600.03 0.52～0.66HPV0.710.030.65～0.77Gravidity0.610.03 0.60～0.72Sexual partners0.570.03 0.50～0.64Age+HPV0.730.03 0.67～0.80HPV+pH0.720.030.67～0.78

討 論

宮頸癌是威脅女性健康的惡性腫瘤之一。宮頸上皮內瘤變經過漫長的病程才有可能發展成為宮頸癌，及時治療阻斷CIN進程，即可有效預防宮頸癌。譚先杰[6]等于2008年通過對95例錐切術后CINⅢ級、無生育要求、要求繼續手術患者行子宮全切術，發現即使切緣陰性，錐切后仍舊有42.4%有持續性或復發性病灶，與Natee[7]等在2005年的研究結果相似。所以通過對多點CINⅢ級發生的相關因素分析，進一步對CINⅢ級病人分流，對降低宮頸癌的發病有重要意義。

一、HPV感染

HPV感染在宮頸癌的發病中扮演重要角色。HPV感染通常是短暫的，70～90%患者在感染HPV后12～24月轉為陰性[8]。HPV有多達幾十種分型，不同的分型致病能力不同。高危型HPV主要包括16、18型，持續感染可以引起高達99.7%的宮頸癌和高級前期病變[9-10]，主要是由其中的E6和E7分別作用于宿主細胞的抑癌基因P53和Rb使之失活和降解，從而引起宮頸癌前病變及宮頸癌。因其特殊的致病能力，使得感染多呈持續、反復狀態，不易被自身清除。本次研究所選取的300例患者中，161例高危型HPV感染，其中觀察組多點CINⅢ級中有131例，與對照組相比，P<0.05，有統計學意義。2012美國陰道鏡和宮頸病理協會(ASCCP)建議在大于30歲的婦女中定期檢查HPV分型。

二、年齡因素

有研究表明，年齡可以作為錐切術后病灶殘留的預測因子。Catarino R等人[11]將年齡確定為錐切術后殘留的預測因子與Rositch A F[12]有類似的發現。他們認為，由于宮頸病變有多灶性、多點分布的特點，隨著年齡的增大，宮頸管逐漸萎縮，鱗柱交界移行帶內移，病變容易隱匿到宮頸管；并且老年患者既往未行正規宮頸癌篩查，而未經診治病變持續時間越長，其向宮頸管內生長的可能性越大，病變所占據的象限越多。本次研究中，197例多點CINⅢ中年齡>50者占54.8%，有統計學意義。與既往國內外的研究相符，年齡與多點CINⅢ級密切相關。所以年齡越大的女性患者，應積極行宮頸癌篩查，從而達到早發現、早治療的效果，降低宮頸癌的發病率。

三、陰道pH值

陰道微生態環境在女性生殖健康中起著重要作用，有抵御陰道感染、尿路感染、HIV感染等重要作用[13]。健康女性的陰道pH=3.8～4.5，陰道酸性環境主要由乳酸桿菌與雌激素來維持。Banut-Sabine[14]于2006年、Zozaya-hindhliffe[15]于2010年通過對患者陰道微生態監測，發現pH異常升高，乳酸桿菌的檢出率明顯降低，減弱了陰道局部微環境對其他病原微生物的抑制作用，其優勢地位被其他菌群所替代，造成了陰道微生態環境的失衡，使各種陰道病的產生增加，促進陰道上皮內病變的發生。本研究顯示多點CINⅢ級患者陰道pH值升高者占71.1%，說明多點CINⅢ級患者大多數處于陰道微生態失衡狀態，pH異常升高，這與文獻報道基本一致。

四、妊娠史

有研究表明，隨著女性妊娠次數的增加，體內雌孕激素的改變，使得宮頸鱗柱交接向內轉移，體內妊娠期內分泌及營養作用會是使病毒和細菌感染的機會增加，從而增加HPV的感染，成為宮頸癌前病變的發病因素[16]。但是大多數文獻表明，妊娠次數的多少并不影響宮頸HPV的感染，與宮頸癌前病變及宮頸癌的發病無關[17-18]。Kim[19]等通過對817例HPV感染導致宮頸上皮內病變患者分析表明，孕次與宮頸HPV感染息息相關，但是只有妊娠≥4次才能增加HPV感染，從而導致宮頸癌前病變的發生。本研究通過300例患者的單因素分析發現，孕次≥4與多點CINⅢ級發生相關。本研究需擴大樣本數，進一步明確孕次與多點CINⅢ級關系。

五、性行為因素

多個性伴侶、初次性生活年齡過小、性伴侶患性傳播疾病[20]被證實是宮頸高級別上皮內瘤變的高危因素。多個性伴侶及性伴侶的性行為增加宮頸HPV的感染，從而增加宮頸癌前病變的發生。本研究得出相同的結論，多個性伴侶為多點CINⅢ級的危險因素，這提醒我們對于有多個性伴侶的人群應有更多的關注。

由于CIN病灶呈多中心型發展，錐切術后可能殘留部分病灶，而多點CINⅢ級是引起病變殘留的因素之一。本研究分析表明，HPV高危感染、年齡>50歲、孕次≥、陰道PH值≥6、性伴侶人數≥2與多點CINⅢ級發生高度相關。而多種研究表明，隨著年齡的增大，免疫功能下降，抵抗力下降增加HPV的感染；隨著陰道PH的異常升高，陰道抵抗能力下降，增加HPV的感染。為進一步了解多種因素的相關性，本研究參考Park等[4]的研究分類,將相互有影響高危因素組合，發現年齡+HPV及HPV+pH預測效果明明顯優于兩個指標單獨診斷。表明年齡越大、陰道pH異常升高，宮頸感染HPV的風險越大，增加癌前病變的發生。

六、多點CINⅢ下一步臨床處理探討

大部分文獻資料認為宮頸錐切切緣陽性與病變殘存及復發有相關性。Bekker[21]的研究表明切緣陽性者60%～82%有殘存病灶，所以目前對于錐切術后切緣陽性者、無生育要求者一致認為需行子宮全切術。而Reich報導，CINⅢ級行宮頸錐切術后切緣陰性者仍有0.35%的復發率。目前對于錐切術后切緣陰性的CINⅢ級下一步治療方式尚無明確指南，是否多點CINⅢ級是錐切術后切緣陰性病變殘留的高危因素，目前尚無文獻報道。我們通過對159例45歲以上無生育要求、隨訪困難、錐切術后病理為多點CINⅢ級的患者，按照患者要求行子宮全切術，術后84例患者術后病理仍舊存在宮頸上皮內瘤變，表明多點CINⅢ級與病變殘留存在相關性，需要我們繼續擴大病例數從而進一步明確多點CINⅢ級與錐切術后病變殘留的關系，并結合本研究多點CINⅢ級的多種相關危險因素，為CINⅢ級病人后續治療分流，從而實現個體化治療。

綜上所述，多點CINⅢ級的高危因素主要有高危HPV感染、年齡、孕次、性伴侶人數、陰道pH值，雖然目前對于多點CINⅢ級患者后續治療無明確指南，但可以通過多個高危因素來預測疾病進展的風險性，有助于高危人群的篩選，對有復發高危因素的患者，需要意識到在他們余生中繼續醫學監護的重要性，早診斷、早治療，從而降低宮頸癌的發病率。