屈螺酮炔雌醇片對人工流產(chǎn)孕婦子宮血流動力學(xué)、內(nèi)膜微血管密度的影響及意義

秦江霞

人工流產(chǎn)是避孕失敗的常用補(bǔ)救措施，但是即使是一種微創(chuàng)手術(shù)，也會對子宮內(nèi)膜造成一定的損傷，且術(shù)后患者機(jī)體抵抗力下降，容易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜功能恢復(fù)不良，主要臨床表現(xiàn)為大量陰道出血和/或長期淋漓不盡的陰道少量出血[1-2]。目前，臨床上對于人工流產(chǎn)患者，主要給予抗感染、預(yù)防術(shù)后感染的發(fā)生，然而隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步及治療模式的轉(zhuǎn)變，如何有效促進(jìn)人流術(shù)后患者子宮內(nèi)膜修復(fù)成為研究熱點。屈螺酮炔雌醇是近年來應(yīng)用于臨床的新型調(diào)整月經(jīng)周期的藥物，其中的炔雌醇為人工合成的高效雌激素，可有效促進(jìn)子宮內(nèi)膜增殖，從而修復(fù)子宮內(nèi)膜，并促進(jìn)子宮內(nèi)膜上皮、間質(zhì)、腺體、血管的修復(fù)[3-5]，本研究通過觀察屈螺酮炔雌醇片對人工流產(chǎn)孕婦子宮血流動力學(xué)、內(nèi)膜微血管密度的影響，旨在為促進(jìn)人工流產(chǎn)患者康復(fù)提供依據(jù)，現(xiàn)研究如下。

對象與方法

一、一般資料

選取2016年1月—2017年10月我院收治的140例人工流產(chǎn)患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1.年齡在18～35歲之間；2.平素月經(jīng)規(guī)則，停經(jīng)40～60天，彩超顯示宮內(nèi)早孕；3.經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人或其家屬對本次研究知情同意并簽署知情同意書；4.無人工流產(chǎn)禁忌癥，術(shù)后1個月內(nèi)無性生活。排除標(biāo)準(zhǔn)：1.患有嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性病變或合并惡性腫瘤者；2.合并神經(jīng)、精神系統(tǒng)疾病不能配合治療；3.對本次研究藥物嚴(yán)重過敏者；4.近3個月采用抗生素或中藥治療疾病者；5.合并血液病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病和自身免疫性疾病。將上述研究對象隨機(jī)分為2組。術(shù)后給予屈螺酮炔雌醇片口服治療者為屈螺酮炔雌醇片組，對照組給予安慰劑。對照組年齡22～35歲，平均(28.1±5.5)歲，停經(jīng)時間45～60 d，平均(51.8±5.3)d，孕次1～3次，平均(2.0±0.4)次，流產(chǎn)次數(shù)1～2次，平均(1.3±0.2)次；觀察組年齡24～33歲，平均(28.2±5.4)歲，停經(jīng)時間41～59 d，平均(52.2±5.1)d，孕次1～3次，平均(1.9±0.5)次，流產(chǎn)次數(shù)1～2次，平均(1.2±0.2)次。兩組患者上述指標(biāo)無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。

二、治療方法

所有研究對象人工流產(chǎn)術(shù)后當(dāng)天開始給予甲硝唑片(生產(chǎn)廠家：康美藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H44024120，規(guī)格：0.2克/片)口服，0.4 克/次，3次/d、新生化顆粒(生產(chǎn)廠家：江蘇仁壽藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字Z20163013，規(guī)格：9克/袋)口服，9 克/次，3 次/d。屈螺酮炔雌醇片組給予屈螺酮炔雌醇片(德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字J20080085)口服治療，每日2片，分2次于8：00和20:00溫開水送服，連續(xù)服用3天，如48小時后出血量仍未減少，則改為每8小時口服1片至止血。出血停止后逐漸減量，每3天減1片，逐漸減至1片/d，共用藥21 d后停藥。下次月經(jīng)來潮如經(jīng)量正常，則于第5天給予1片/d單次口服，如月經(jīng)量多，則于第3天起給予2片/d，分2次口服，連服3 d，改為1片/d單次口服，共服用21天。對照組給予安慰劑，共服用21天。

三、觀察指標(biāo)

1.記錄兩組患者人工流產(chǎn)術(shù)后恢復(fù)情況，包括：陰道流血時間、陰道流血量以及月經(jīng)恢復(fù)時間。

2.治療前與治療3個月后，采用美國GEVOLUSONE10超聲診斷儀，用HD15顯像經(jīng)腹部于宮頸-宮體交界處尋找子宮動脈，啟動多普勒脈沖模式并將圖像調(diào)至最清晰狀態(tài)，校準(zhǔn)血流方向與聲束夾角在50°～60°之間。記錄3～5個相對清晰的血流頻譜圖像并采用自動計算程序生成子宮動脈搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、阻力指數(shù)(resistance index,RI)、血流量(blood flow volume,PBF)及血流峰值速度(blood flow peak velocity,Vmax)。

3.治療前與治療3個月后，子宮內(nèi)膜微血管密度則于診斷性刮宮的方式下進(jìn)行子宮內(nèi)膜的收集，刮取子宮內(nèi)膜組織后，采用10%甲醛固定后，制成石蠟切片，鏡下觀察子宮內(nèi)膜微血管密度(microvessel density,MVD)。

4.充分消毒后，于肘正中靜脈采集患者晨起空腹靜脈血4 ml，置于未加抗凝劑的潔凈玻璃試管內(nèi)，靜置30 min，3 000 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)分離血清待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血紅蛋白(hemoglobin，Hb)含量、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)和部分凝血酶時間(partial thromboplastin time，APTT)，試劑由美國Thermo Fisher 公司提供，同時整個過程需嚴(yán)格按照說明書中的檢測方法進(jìn)行操作。

結(jié) 果

一、兩組患者人工流產(chǎn)術(shù)后恢復(fù)情況比較

屈螺酮炔雌醇片組患者陰道流血時間、月經(jīng)恢復(fù)時間短于對照組，陰道流血量少于對照組，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

二、兩組患者治療前后的子宮血流動力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，兩組患者PI、RI、PBF、Vmax比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后，屈螺酮炔雌醇片組PI、PBF、Vmax高于對照組，RI低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

三、兩組患者治療前后MVD、Hb、PT和APTT比較

治療前，兩組患者后MVD、Hb、PT和APTT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后，屈螺酮炔雌醇片組MVD、Hb、APTT高于對照組，PT低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表1 兩組患者人工流產(chǎn)術(shù)后恢復(fù)情況比較Table 1 Comparison of postoperative recovery of induced abortion in two groups

Note：Compared to the control group,*P<0.05

表2 兩組患者治療前后子宮血流動力學(xué)指標(biāo)比較

Note：Compared to the control group,*P<0.05

表3 兩組患者治療前后MVD、Hb、PT和APTT比較

Note：Compared to the control group,*P<0.05

討 論

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展及人們思想的轉(zhuǎn)變，中國女性人工流產(chǎn)術(shù)發(fā)生率出現(xiàn)增長的趨勢，據(jù)統(tǒng)計，我國女性人工流產(chǎn)發(fā)生率高達(dá)29.0%，重復(fù)人工流產(chǎn)(流產(chǎn)次數(shù)≥2次)發(fā)生率高達(dá)5.0%[6-7]，成為避孕失敗和終止非意愿妊娠的首選補(bǔ)救措施。研究表明[8]，合適的子宮內(nèi)膜厚度是月經(jīng)量正常并能成功妊娠的重要條件之一，人工流產(chǎn)術(shù)后子宮內(nèi)膜基底層再生出功能層，形成新的內(nèi)膜組織，子宮的修復(fù)才得以完成，而子宮修復(fù)不良會造成引起的月經(jīng)周期紊亂(月經(jīng)復(fù)潮時間晚、月經(jīng)不規(guī)律等)，嚴(yán)重者不利于受精卵著床導(dǎo)致繼發(fā)性不孕。文獻(xiàn)報道[9]，人工流產(chǎn)術(shù)后即使子宮內(nèi)膜有適宜厚度但內(nèi)膜血流較差，也同樣導(dǎo)致不能受孕，而人工流產(chǎn)術(shù)時吸宮等手術(shù)操作會對子宮內(nèi)膜及生殖道造成損傷導(dǎo)致粘膜損傷，如果傷及內(nèi)膜的基底層及其血管會造成基底層的血供不良，臨床表現(xiàn)為月經(jīng)不規(guī)律，經(jīng)期延長，出血量增多，甚至陰道大量出血，久之可導(dǎo)致患者貧血，嚴(yán)重者甚至可發(fā)生失血性休克[10-11]。

目前，臨床上對于人工流產(chǎn)術(shù)后患者主要采用抗生素，如替硝唑、左氧氟沙星、阿莫西林等進(jìn)行抗感染治療，對于子宮內(nèi)膜修復(fù)研究報道較少。屈螺酮炔雌醇是由屈螺酮與炔雌醇組成的復(fù)方制劑，其中屈螺酮是一種具有抗鹽皮質(zhì)激素活性的新型合成孕激素，炔雌醇為人工合成的高效雌激素，本研究將其用于人工流產(chǎn)患者，結(jié)果顯示觀察組患者陰道流血時間、月經(jīng)恢復(fù)時間顯著短于對照組，陰道流血量顯著少于對照組，提示屈螺酮炔雌醇能夠快速止血，促進(jìn)患者康復(fù)，與文獻(xiàn)報道[12]基本一致。子宮螺旋動脈是子宮動脈的終末支，是營養(yǎng)子宮內(nèi)膜的主要血管，其正常生成、重建、舒張以及適度的血管通透性與子宮內(nèi)膜良好的容受性具有相關(guān)性，而人工流產(chǎn)過程中傷及子宮螺旋動脈，造成該動脈血運出現(xiàn)異常，引起基底層血供不良，從而抑制內(nèi)膜腺體增生，不利于子宮內(nèi)膜的修復(fù)[13]。搏動指數(shù)和阻力指數(shù)可以間接反映卵巢間質(zhì)的灌注情況，該值越低說明卵巢間質(zhì)的血流越豐富。血管形成的兩種主要方式是血管發(fā)生和血管形成，微血管密度能夠反映血管發(fā)生及子宮內(nèi)膜生成，子宮內(nèi)膜組織中 MVD值越高提示新生毛細(xì)血管越豐富，新生血管增多可組織修復(fù)提供充足的營養(yǎng)[14-15]。本研究中應(yīng)用屈螺酮炔雌醇的觀察組患者搏動指數(shù)和阻力指數(shù)顯著改善，提示屈螺酮炔雌醇可能通過降低動脈血流助力、改善微循環(huán)，促進(jìn)其子宮內(nèi)膜的修復(fù)及子宮內(nèi)膜腺體增生增厚，減少陰道出血。分析其作用機(jī)制，可能與雌激素與孕激素作為雌性動物卵巢主要分泌性激素，子宮內(nèi)膜細(xì)胞增生與凋亡與雌激素、孕激素水平具有相關(guān)性，孕激素缺乏，子宮內(nèi)膜受到單一雌激素的長期刺激，腺體持續(xù)增生，并導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織脆弱，容易產(chǎn)生雌激素撤退性出血或突破性出血，而研究表明[16-17]，屈螺酮接近于內(nèi)源性雌激素，具有孕激素的生物活性，可對抗雄激素、鹽皮質(zhì)激素生理功能，可促進(jìn)雌激素作用下持續(xù)增生的子宮內(nèi)膜向分泌期轉(zhuǎn)化，并使子宮內(nèi)膜的間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為蛻膜細(xì)胞，從而增強(qiáng)子宮內(nèi)膜的穩(wěn)定性，減少出血。應(yīng)用屈螺酮炔雌醇片可使雌激素和孕激素聯(lián)合應(yīng)用達(dá)到快速止血的目的，同時可少量補(bǔ)充外源性的雌激素和孕激素成分，還可促進(jìn)子宮的生長發(fā)育[18-19]。此外，研究中還發(fā)現(xiàn)應(yīng)用屈螺酮炔雌醇的觀察組患者Hb、凝血指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組，表明屈螺酮與炔雌醇通過不同作用機(jī)制，改善了凝血指標(biāo)，具有良好的止血效果。但本研究仍存在不足，如納入樣本少，且未對藥物安全性、長期療效進(jìn)行觀察，結(jié)果還需更多大樣本前瞻性研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，屈螺酮炔雌醇通過影響人工流產(chǎn)手術(shù)患者子宮血流動力學(xué)及子宮內(nèi)膜微血管密度，能夠快速止血，促進(jìn)患者康復(fù)。