穩(wěn)定性心絞痛患者阿司匹林抵抗的相關(guān)因素分析

摘要：阿司匹林通過與環(huán)氧化酶活性部分絲氨酸殘基發(fā)生不可逆的乙酰化反應(yīng)，抑制花生四烯酸（AA）的代謝和血栓素A2（TXA2）介導(dǎo)的血小板聚集（PAG），從而在心腦血管病的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防中有效預(yù)防血栓栓塞事件的發(fā)生，減少約25%的心腦血管事件。然而，大量研究發(fā)現(xiàn)，部分服用阿司匹林的患者AA誘導(dǎo)的PAG未得到充分抑制，這種現(xiàn)象被稱為阿司匹林抵抗（AR）。斯諾普（Snoep）等研究發(fā)現(xiàn)AR者再發(fā)臨床心腦血管事件的危險(xiǎn)是阿司匹林敏感（AS）者的3.8倍。

關(guān)鍵詞：穩(wěn)定性心絞痛;阿司匹林;相關(guān)因素分析

選取某月筆者所在醫(yī)院收治的冠心病患者239例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）冠心病診斷符合2016年《穩(wěn)定性冠心病口服抗血小板藥物治療中國專家共識(shí)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];（2）年齡≥80歲;（3）口服阿司匹林（拜阿司匹林， 100 mg/d）大于1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有阿司匹林過敏史;（2）同時(shí)服用其他抗血小板藥物;（3）血小板計(jì)數(shù)大于400×109/L或小于100×109/L;（4）嚴(yán)重肝腎功能不全;（5）合并出血性疾病或存在嚴(yán)重出血傾向。所有患者空腹抽取靜脈血后立即送檢行TEG檢測（Haemoscope型血栓彈力圖儀及配套試劑，美國唯美公司），根據(jù)血小板抑制率分為兩組，阿司匹林抵抗（Aspirin resistance，AR）組92例：花生四烯酸（arachidonic acid，AA）誘導(dǎo)的血小板抑制率lt;50%[7];阿司匹林敏感（Aspirin sensitivity，AS）組147例：AA誘導(dǎo)的血小板抑制率≥50%。

1資料和方法 ：

收集人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征，包括年齡、性別、吸煙史、高血壓病史、糖尿病病史等，測身高、體重，空腹抽取靜脈血送檢血常規(guī)、空腹血糖、肝腎功能、胱抑素C、氨基末端腦鈉肽前體（amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、凝血功能等。

2統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：

使用SPSS 19.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn);多因素回？w分析采用Logistic回歸分析。Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析：Logistic回歸分析調(diào)整了年齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、BMI、收縮壓、血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、尿蛋白、空腹血糖等因素后顯示，胱抑素C、HbA1c是高齡穩(wěn)定性冠心病患者AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3討論

目前AR的檢測方法國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其中以比濁法血小板聚集試驗(yàn)較為廣大研究者所認(rèn)可，但限于其檢測過程費(fèi)時(shí)、費(fèi)力且重復(fù)性差而難以推廣。血栓彈力圖可以對(duì)凝血及纖溶過程的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行全面動(dòng)態(tài)監(jiān)測，較準(zhǔn)確地反應(yīng)血小板功能，結(jié)果穩(wěn)定，重復(fù)性佳。

阿司匹林是目前治療動(dòng)脈血栓疾病的基石，AR導(dǎo)致冠心病患者后期心血管事件風(fēng)險(xiǎn)增高。Krasopoulos等[9]發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查確診AR的患者其心血管事件風(fēng)險(xiǎn)明顯高于非AR患者，提示實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗與臨床阿司匹林抵抗具有一致性。

目前推測AR的機(jī)制主要包括：藥代動(dòng)力學(xué)效應(yīng)、血小板反應(yīng)性增加、COX-1活性升高、基因多態(tài)性、藥物相互作用、合并臨床危險(xiǎn)因素、機(jī)體病理狀態(tài)等，任何一個(gè)因素都有可能導(dǎo)致AR發(fā)生[10]。本研究納入人群均為高齡患者，阿司匹林的生物利用度低，合并高血壓、糖尿病等心血管危險(xiǎn)因素比例高，同時(shí)可能需聯(lián)合服用他汀、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、質(zhì)子泵抑制劑及降糖藥等，而上述藥物均有可能降低阿司匹林的抗血小板作用。上述因素導(dǎo)致本研究TEG檢測的AR發(fā)生率高達(dá)38.50%，高于多數(shù)國內(nèi)外報(bào)道的5.5%～33.0%。有研究發(fā)現(xiàn)女性AR發(fā)生率高于男性，吸煙、肥胖也是引起AR的重要原因之一，本研究未發(fā)現(xiàn)AR組及AS組在性別、吸煙比例及體重指數(shù)上存在差異。

糖尿病是冠心病的等危癥，2006年“中國心臟調(diào)查”顯示，冠心病患者糖尿病發(fā)病率高達(dá)52.9%，糖耐量異常發(fā)生率24.0%。有研究顯示糖尿病患者AR發(fā)生率明顯高于非糖尿病患者。本研究中老年穩(wěn)定性冠心病患者糖尿病發(fā)病率40.59%，AR組空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均高于AS組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）;Logistic回歸分析顯示糖化血紅蛋白是AR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示高血糖在患者AR的發(fā)生中發(fā)揮了重要作用。其機(jī)制可能是高血糖會(huì)增加血小板糖基化復(fù)合物水平，抑制了阿司匹林與COX-1的乙酰化，阿司匹林作用下降;同時(shí)高血糖可以阻斷NO/cGMP/cGMP蛋白激酶通路的激活，血小板聚集率升高，導(dǎo)致AR發(fā)生。因此，高齡冠心病合并糖尿病患者，積極控制血糖水平有助于改善阿司匹林抵抗，提高抗血小板療效。

Blann等研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全患者AR發(fā)生率是腎功能正常患者的2倍，而終末期腎衰患者是腎功能不全早期患者的2倍。其機(jī)制可能是腎功能不全時(shí)，體內(nèi)微炎癥及氧化應(yīng)激水平升高，導(dǎo)致血小板其他活化途徑增加，而阿司匹林僅能阻斷COX-1活化途徑，最終AR發(fā)生。本研究中，AR組肌酐及胱抑素C水平均高于AS組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）;Logistic回歸分析提示胱抑素C是AR發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。胱抑素C是反映腎小球?yàn)V過功能的敏感指標(biāo)，其穩(wěn)定性優(yōu)于血清肌酐。應(yīng)用胱抑素C可以準(zhǔn)確識(shí)別合并腎功能下降的人群，通過積極改善腎功能治療，也是降低高齡冠心病患者AR發(fā)生率的有效手段之一。

綜上所述，阿司匹林抵抗是多機(jī)制參與的，其預(yù)防也受許多因素影響。實(shí)驗(yàn)室阿司匹林抵抗并不完全等同于臨床阿司匹林抵抗，但兩者之間有較強(qiáng)相關(guān)性。應(yīng)用TEG篩查出AR人群，通過控制各種危險(xiǎn)因素，必要時(shí)改用或聯(lián)用其他抗血小板藥物，實(shí)施個(gè)體化治療，可以有效降低心血管事件發(fā)生率，改善臨床預(yù)后及生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉剛.轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)應(yīng)用[M].北京：科學(xué)出版社，2014.

[2]欒冠楠，陳宇飛.國內(nèi)外轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)發(fā)展態(tài)勢及發(fā)展對(duì)策研究[J].轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)電子雜志，2017，4（3）：59-61.