PAK5的生物學特性及其與腫瘤關系的研究進展

摘要：PAKs （p21活化激酶）家族是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，Cdc42和Rac（Rho小GTP酶亞家族）的下游效應分子。由6個PAKs組成，分為兩個亞家族： I 組 （PAK1， 2， 3）和 II 組 （PAK4， 5， 6），PAK5 是PAKs中最不為人知的成員，PAKs在受到小GTP酶 Cdc42和Rac活化形式的刺激時，會調控細胞內的許多過程。PAK5在哺乳動物細胞的多種信號通路中發揮重要作用，控制細胞骨架組織、細胞運動、凋亡、增殖和侵襲遷移等多種細胞功能。本文就PAK5的結構、功能及影響腫瘤細胞凋亡、增殖和侵襲、遷移等方面進行綜述。

關鍵詞：P21活化激酶5（PAK5）;細胞凋亡;細胞增殖;侵襲;遷移

1 PAK5的結構特點及功能

PAKs是高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，分為兩個亞家族： I 組 （PAK1， 2， 3）和 II 組 （PAK4， 5， 6）[2]。所有 PAKs 結構的 C末端均含有催化域，N末端含有調節域（PBD），其內部有一個Cdc42/Rac結構域（CRIB）。6個家族成員的CRIB 結構域 在I型和II型PAKs之間高度相似，其標識超過50%。當RHO家族的小G蛋白處于GTP負載狀態時，CRIB結構域與RHO家族的小G蛋白特異性地相互作用。在結構上，I型和II型PAKs的CRIB 結構域以類似的方式與小的GTPases相互作用，NMR研究表明，II型PAKs的CRIB域是在缺乏小GTPase的情況下展開的[16]，盡管他們相似，I型和II型PAKs的CRIB結構域似乎專門針對不同的GTPases， I型PAKs作用于RAC亞型和CDC42的下游，II型PAKs更傾向于CDC42。

2 PAK5與細胞凋亡

細胞增殖和凋亡之間的平衡對細胞的生存至關重要，并受多種細胞內信號通路的控制，雖然大量蛋白參與細胞凋亡機制，但主要有兩種調控方法：以線粒體功能為靶點，或通過受體蛋白直接轉導凋亡信號。PAK5可以保護細胞不凋亡，通過第一種調節方式促進細胞存活[19]，具體地說，PAK5通過在絲氨酸338上獨立磷酸化激活Raf-1，但將Raf-1靶向線粒體很大程度上與磷酸化無關[20]，PAK5和Raf-1之間的緊密結合在II類PAKs中是獨一無二的，Raf家族蛋白激酶受Ras介導的信號通路調控。哺乳動物中已經鑒定出三種Raf亞型：Raf-1、A-Raf和B -Raf[21]，RAF-1的活化機制是由生長因子介導的，需要越來越多的磷酸化殘基，Raf-1是ERK/MAPK通路的關鍵調控因子，調控從細胞粘附和遷移到細胞存活和凋亡的不同細胞過程。PAK5和Raf1可以共同調控線粒體的分布，可能導致線粒體介導的細胞凋亡.

3 PAK5與腫瘤細胞的增殖

腫瘤的另一個顯著特征是細胞增殖.PAK5可能通過影響細胞周期調節劑的表達而起作用。一項對人類乳腺癌細胞系的研究表明，對PAK5的抑制導致抑制了細胞的生長，是由于G1期阻滯，PAK5促增殖效應的機制很可能指向抑制G1期阻滯，沉默PAK5后，細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白依賴性激酶2 （CDK2）和細胞分裂周期25a （Cdc25A）水平降低，而p21（CIP1/WAF1）表達明顯增加。CDKs是調節細胞周期的蛋白激酶家族，細胞周期蛋白D1與CDK4或CDK6形成復合物，其活性是細胞周期G1/S轉化所必需的，細胞周期蛋白D1的過表達加速了細胞周期的進展，在腫瘤的增殖中是常見的。CDK2是CDK復合物的催化亞基，其活性僅限于細胞周期的G1-S階段，對G1/S的轉化至關重要，此外，Cdc25A是細胞周期從G1向S期進展所必需的，主要激活CDK2，促進G1/S轉化。p21是一種CDK抑制劑，可直接與多種CDKs結合并抑制其活性，因此可作為細胞周期進展的調節劑，由于相關細胞周期調控因子的改變，PAK5的過表達最有可能通過G1阻滯預防促進腫瘤的增殖，然而，PAK5如何與這些細胞周期調控因子相互作用的具體機制仍不清楚。已經發現PAK5在胃癌細胞系中過表達，PAK5過表達顯著促進胃癌細胞增殖，這可能與G1/S細胞周期調控有關，因為細胞周期阻滯預防是人類癌癥的重要標志。此外，PAK5基因沉默也可降低人肝癌細胞的增殖，提示PAK5與多種人類腫瘤的增殖密切相關]。

4 PAK5與腫瘤細胞的侵襲與遷移

PAK5除了在細胞凋亡、細胞增殖中發揮重要作用外，還可以調節細胞骨架。細胞骨架的主要由三個結構組成：肌動蛋白，微管和中間絲。細胞骨架的形態學改變對腫瘤細胞的運動、滲透和血管生成有重要影響，從而導致發生附近浸潤和遠處轉移，PAK5在腫瘤進展中的功能是調節細胞骨架，從而引起細胞形態、粘附和運動的改變。活化的PAK5對細胞骨架有兩個獨立的作用.首先，它通過結合和抑制MARKK穩定微管。MARKK–MARK–Tau級聯是細胞骨架重組的關鍵步驟。PAK5通過與MARKK的催化區域結合而不是磷酸化來促進微管的可塑性。活化MARK可磷酸化Tau蛋白，導致Tau蛋白從微管中分離。滅活MARK完全消除了影響，這種磷酸化作用在阿爾茨海默腦組織異常Tau蛋白中增加，導致Tau蛋白與微管分離。其次，PAK5通過誘導絲狀偽足的形成、應力纖維的溶解和局部粘附，促進肌動蛋白的動態變化

5 展望

綜上所述，PAK5參與眾多重要信號轉導及細胞功能的調控，影響著腫瘤細胞的凋亡、增殖、遷移與侵襲的作用，在過去的研究中，PAK5在腫瘤進展中的過表達比突變更為常見，PAK5在結腸直腸癌細胞、乳腺癌細胞、EOC等易侵襲和遷移的腫瘤中過表達，但在正常組織或腫瘤原位生長中很少發現。然而，導致PAK5在癌癥中上調的原因尚不清楚。PAK5在腫瘤中過表達的特殊機制以及更好地理解PAK5活性的調節機制都是必要的。作為PAK家族最后確定的成員，PAK5在腫瘤進展中仍然知之甚少。在未來的幾年里，PAK5的研究將會提升到一個新的高度，包括更多種類的腫瘤和更多類型的腫瘤的發展規律，PAK5的臨床資料和體內實驗將為PAK5過表達在腫瘤發展中的作用提供更多的證據。重要的是，PAK5過表達在腫瘤進展中的機制進一步將被闡明，進一步闡明PAK5的生理功能和調控機制，將為PAK5靶向抗癌治療提供新的途徑。

參考文獻：

[1]Field J， Manser E. The PAKs come of age： celebrating 18 years of discovery.Cell Logist 2012;2（2）：54-8.

[2]Giroux V， Dagorn JC， Iovanna JL. A review of kinases implicated in pancreatic cancer. Pancreatology， 2009， 9（6）： 738–54.