2012—2017年某院耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌變遷及耐藥性

王娜 閻彥 楊文明 張珍珍 魏穎 魏鹍

(秦皇島市第一醫院藥學部，秦皇島 066000)

肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae,KP)是臨床上常見的條件致病菌之一，是引起醫院感染的重要病原菌。近年來，隨著碳青霉烯類抗菌藥物的廣泛應用，耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌(carbapenemresistantKlebsiella pneumoniae,CRKP)在全世界范圍內廣泛播散，已成為抗感染治療的重大威脅[1-2]。我國CHINET數據顯示，CRKP檢出率從2005年的2.9%上升至2014年的13.4%[3]，且存在地域差異性，東北地區的發生率最低，而西部地區的發生率最高[4]。由于細菌耐藥性存在地域性差異，不同地區及不同醫院分離的細菌對抗菌藥物的耐藥性不同。本文對某院2012—2017年的CRKP流行趨勢、分布特點及耐藥性進行探討，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 細菌鑒定及藥敏試驗

菌株來源于樣本醫院住院患者2012年1月—2017年12月檢驗科細菌室的數據，剔除同一患者的重復菌株，肺炎克雷伯菌的鑒定采用VITEK-2 Compact全自動微生物系統，藥敏試驗采用MIC法，按臨床和實驗室標準化協會(CLSI)2012—2017年相關檢驗標準和操作規范判定，KP對亞胺培南或美羅培南任一藥物耐藥即判定為CRKP。

1.2 抗菌藥物用藥數據

來源于同期住院患者，限定日劑量(defined daily dose,DDD)依據WHO規定的劑量，以DDD/100人天表示抗菌藥物使用強度。本研究中的碳青霉烯類抗菌藥物包括亞胺培南和美羅培南。

1.3 統計方法

使用SPSS 11.5軟件進行統計分析，數據行χ2檢驗和Spearman相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CRKP檢出率的年度變遷

6年共檢出1911株肺炎克雷伯菌，280株為CRKP。CRKP檢出率由2012年的0.4%逐步上升至2017年的29.5%，峰值出現在2016年的31.3%。經檢驗，與2012年相比，2015年(χ2=18.195,P=0)、2016年(χ2=99.322,P=0)、2017年(χ2=96.606,P=0)CRKP檢出率均明顯增加，見表1。

2.2 CRKP的標本分布

280株CRKP中，絕大多數來自痰標本(135株，占48.2%)，其余為血標本(38株，13.6%)、尿標本(32株，11.4%)、引流物(31株，11.1%)，傷口分泌物(24株，8.6%)、胸腹水(15株，5.4%)和其他標本(5株，1.8%)。

表1 2012—2017年CRKP檢出率變化趨勢Tab.1 Trend of annual CRKP isolation from 2012 to 2017

2.3 CRKP的科室分布

1911株KP中，508株來自重癥監護病房(ICU)，碳青霉烯耐藥161株，CRKP分離率31.7%；1403株來自非ICU，碳青霉烯耐藥為119株，CRKP的分離率為8.5%，ICU的分離率明顯高于非ICU(χ2=160.680,P=0)。CRKP檢出數在10株以上的科室包括外科ICU(123株，占43.9%)、內科ICU(37株，占13.2%)、呼吸內科(24株，占8.6%)、神經外科(23株，占8.2%)、普通外科(14株，占5.0%)、泌尿外科(11株，占3.9%)和老年科(10株，3.6%)。

2.4 CRKP檢出率與抗菌藥物用量的相關性

以半年為時間間隔，分別對抗菌藥物總用藥強度及主要作用于革蘭陰性菌抗菌藥物使用強度與CPKP檢出率行相關性分析，結果CRKP的檢出率與碳青霉烯類、第三代頭孢菌素、青霉素及酶抑制劑復方制劑用量呈現明顯的正相關，而與喹諾酮類、氨基糖苷類及抗菌藥物的總用藥強度無關(表2)。

2.5 肺炎克雷伯菌對常用革蘭陰性菌抗菌藥物的耐藥性

結果表明，CRKP株對頭孢菌素類、氟喹諾酮類、碳青霉烯類、青霉素復方制劑的耐藥率均超過90%，對氨基糖苷類的耐藥率也超過75%，呈現多重耐藥。而非CRKP株對大多數藥物較為敏感，除了頭孢曲松外，耐藥率均低于30%(表3)。

3 討論

自2011年CRKP在我國首次報道以來，呈現持續上升趨勢，已成為我國院內感染的重要細菌之一。本文結果顯示，6年來，該院CRKP檢出率逐年上升，至2016年開始已經達到30%，高于同期CHINET的15.4%～17.9%[5]和葉麗艷等[6]報道的19.5%，與韓逸超[7]報道的30.1%相似。說明該院CRKP的上升趨勢較突出，應引起高度注意。

長期住院、機體功能差、侵襲性操作及大量使用抗菌藥物等均是CRKP發生的危險因素[8-9]。本文發現CRKP在ICU的分離率明顯高于普通病房，這與入住ICU的患者常同時具備這些危險因素有關。CRKP還常分離自ICU外的病區，如老年病區和外科病區等[7,10-11]。本研究也發現，除ICU外，呼吸病房、外科病房和老年病房也常檢出CRKP。提示CRKP的分布具有播散性，應對CRKP的同源性進行分析，以采取有力的措施進行防控。

表2 CRKP檢出率與常用抗革蘭陰性菌抗菌藥物的相關性Tab.2 The relationship of CRKP isolation with the anti-Gram-negative bacterial antibiotics

表3 肺炎克雷伯菌對常用抗革蘭陰性菌抗菌藥物的耐藥率Tab.3 Resistance rates of CRKP to anti-Gram-negative bacterial antibiotics

抗菌藥物暴露是多重耐藥菌發生的一個重要的危險因素。本研究通過6年的分析發現，CRKP的分離率與同期廣譜頭孢菌素類、碳青霉烯類和青霉素酶抑制劑復方制劑的用量有明顯的相關性，但未發現CRKP分離率與氨基糖苷類和氟喹諾酮類之間的相關性。有關抗菌藥物使用與CRKP發生的關系研究，結果較為復雜，暴露于碳青霉烯類、糖肽類、氟喹諾酮類、抗假單胞青霉素類、廣譜頭孢菌素類等都有報道與CPKP的感染/定植有關[12-14]，但也有研究表明[15]氟喹諾酮類與CRKP的發生沒有相關性，還有研究[16]發現抗菌藥使用不是CRKP感染的危險因素。由于以上報道多數為病例對照研究，觀察時間較短，納入病例較少，對抗菌藥物用量與CRKP相關性需要大規模長時間的研究確證。

耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌從20世紀90年代出現以來，迅速在世界范圍內播散。產碳青霉烯酶是肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類耐藥的最主要機制，該酶能水解碳青霉烯類、青霉素類、頭孢菌素類及單環β-內酰胺類，而且通常情況下攜帶著對氟喹諾酮類和/或氨基糖苷類的耐藥基因[17]。本研究發現，非CRKP株對除頭孢曲松外的常用抗革蘭陰性抗菌藥物耐藥率均低于30%，可以經驗性選擇用藥的品種相對較多；而CRKP株具有多重耐藥性，對常用β-內酰胺類抗菌藥物的耐藥率均超過95%，對氨基糖苷類和喹諾酮類也具有較高的耐藥率，具有多重耐藥性，與多項研究[18-19]一致。臨床可選用的抗菌藥物非常有限，以多黏菌素、替加環素和碳青霉烯類為基礎聯合其他抗菌藥物的研究報道較多，但臨床研究證據不足[20]。因此應重點加強對CRKP的防控，包括在重點部門持續開展CRKP目標性監測，加強抗菌藥物管理；加強手衛生、物體表面的清潔、消毒；對CRKP感染或定植者進行單間或合并隔離等措施，以減少耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌菌株的播散和流行。