中國精神分裂癥患者認知能損害性別差異的P300證據(jù)

馬曉雷，孫煥君，和西波，李美娟，李 潔

（1.天津醫(yī)科大學研究生院，天津300070；2.天津市安寧醫(yī)院精神科，天津300300；3.天津市安定醫(yī)院精神科，天津300222）

性別是影響精神分裂癥（分裂癥）患者臨床癥狀、治療反應和預后的重要因素之一[1]。認知功能損害為分裂癥的核心癥狀之一，國外大多數(shù)研究顯示男性分裂癥患者的認知功能損害重于女性患者[1-2]，但國內目前的研究結果并不一致，如兩項研究[3-4]發(fā)現(xiàn)男性首發(fā)分裂癥患者的連線測驗錯誤數(shù)少于女性，語言、空間組織、運動領域的功能好于女性，三項研究[5-7]發(fā)現(xiàn)分裂癥患者重復性神經心理測查系統(tǒng)、威斯康星卡片分類測驗、韋氏記憶量表評分、語言、空間記憶和注意力不存在性別差異，但其中兩項研究[5,7]又顯示男性分裂癥患者的即刻記憶、延時記憶和Stroop測驗成績較女性患者差。上述分析表明國內分裂癥認知損害的性別差異可能與具體的認知功能領域有關，但目前尚不清楚整體上分裂癥患者的認知功能損害是否存在性別差異。

事件相關電位P300是反映認知功能的神經電生理指標，一般認為其是與注意、記憶、感覺、學習、推理等高級心理活動相關的內源性認知成分，具有較好的穩(wěn)定性，其潛伏期和波幅可以從不同方面反映認知功能的高低[8]。因傳統(tǒng)的神經心理測試大多是根據(jù)個體言語反應或外部行為觀察以描述和量化認知功能的某些方面，所得到的個體認知能力的結果推斷具有一定的局限性[9]。認知電位P300可反映個體高級的認知功能，本文采用Meta分析對不同性別的中國分裂癥患者的P300對比研究結果進行了定量合并分析，以期從P300角度提供中國分裂癥患者認知損害性別差異的P300證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索PubMed、EMBase、Web of Knowledge、Cochrane Library、PsycINFO、中國知網(wǎng)、萬方、維普和中國生物醫(yī)學文獻光盤數(shù)據(jù)庫等中英文數(shù)據(jù)庫。英文檢索主題詞為schizophrenia、schizophrenic、cognitivefunction、cognition、P300、ERP、China、Chinese，中文主題詞為分裂癥、認知、電位、P300，為提高查全率，研究者還手工檢索了檢出文獻的參考文獻。所有數(shù)據(jù)庫檢索的截止時間為2017年6月19日。閱讀文題和摘要，初步納入符合標準的文獻；用NoteExpress軟件建立文獻管理數(shù)據(jù)庫，刪除重復文獻；根據(jù)文題、摘要和全文，以鑒別和排除重復發(fā)表文獻。研究共檢索出432篇與分裂癥P300研究有關的文獻（其中英文文獻8篇），排除文獻綜述、理論介紹和司法鑒定研究23篇、未報告分性別的P300數(shù)值的文獻395篇、重復發(fā)表文獻4篇和研究病例有重疊的文獻1篇，剩余9篇[6,10-17]文獻納入Meta分析。

1.2 文獻入排標準 納入標準：（1）研究中國精神分裂癥患者認知電位P300；（2）精神分裂癥患者的診斷需滿足國內國際通用的診斷標準，如CCMD-3、ICD-10；（3）有男性和女性患者P300潛伏期和波幅數(shù)據(jù)。排除標準：（1）非中國患者研究；（2）綜述、個案報道；（3）重復發(fā)表文獻。

1.3 研究質量評價及數(shù)據(jù)提取 目前系統(tǒng)綜述方法學中觀察性研究的質量評價尚無推薦標準[18]，因本文納入的研究限定為男性和女性分裂癥患者的認知電位比較，設計方法本質上為病例對照研究，男性和女性患者基本特征（如年齡）的匹配為對比分析不同性別認知電位差異的基礎；參考徐艷敏等[19]采用的病例對照研究質量評估方法和認知功能的常見影響因素，本文以男性和女性分裂癥患者的年齡和文化程度是否匹配為納入研究的質量評估標準，若兩者匹配，則視為高質量研究，反之則為低質量研究。研究數(shù)據(jù)的提取包括作者、實施年代、誘發(fā)電位實驗機器、診斷標準、病例類型（首發(fā)vs.非首發(fā)）、刺激范式、靶比率、男女性患者例數(shù)、P300潛伏期和波幅。合格研究的檢索、篩選、數(shù)據(jù)提取和質量評價由第2和第3作者獨立平行進行，之后進行一致性比較，不一致之處由雙方協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用STATA12.0軟件Meta分析模塊對P300的波幅和潛伏期進行Meta分析，合并統(tǒng)計量為標準化均數(shù)差（standardized mean difference,SMD）及其 95%可信區(qū)間（confidence interval,CI）。通過χ2檢驗進行異質性分析，當P＞0.1且，I2＜50%時，使用固定效應模型合并效應值；反之，則提示存在統(tǒng)計學異質性，采用隨機效應模型合并；在出現(xiàn)統(tǒng)計學異質性的前提下，采用Meta回歸探討異質性來源；用森林圖表示各研究的效應值和總體的合并效應值。通過漏斗圖和Egger檢驗進行發(fā)表偏倚的評估，統(tǒng)計學顯著性水平為雙側P≤0.05。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征 9項納入研究共包括了569例分裂癥患者，男性和女性分別300和269例；6項研究對象為首發(fā)或未服藥的分裂癥患者，5項研究因報告了男性和女性患者之間年齡和文化程度匹配而被評為高質量研究，其余4項研究因未報告男女性患者是否匹配而被評為質量“不清楚”。納入研究的其他基本情況見表1。

表1 納入Meta分析研究的一般情況Tab 1 Basic information of studies included in this meta-analysis

2.2 納入研究的異質性檢驗和發(fā)表偏倚 異質性檢驗（圖1A、1B）顯示，中國分裂癥患者P300潛伏期性別差異的效應量無統(tǒng)計學異質性（I2=12.7%，P=0.328），但P300波幅性別差異的效應量存在統(tǒng)計學異質性（I2=71.4%，P＜0.001），故P300潛伏期和波幅性別差異分別采用固定效應和隨機效應模型合并。

發(fā)表偏倚的漏斗圖（圖2 A、2B）顯示，合并效應值垂直線兩側的研究大致呈對稱分布；Egger檢驗顯示，P300潛伏期和波幅性別差異研究間發(fā)表偏倚無統(tǒng)計學意義（t=0.11，P=0.916 和t=1.23，P=0.257）。

2.3 分裂癥患者P300潛伏期和波幅的性別差異 分裂癥患者P300性別差異的Meta分析（圖1）顯示，P300潛伏期男性長于女性患者，而P300波幅男性小于女性患者，其SMD分別為0.28（95%CI：0.11,0.44）和-0.56（95%CI：-0.89，-0.23），差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.003和P=0.001）。

P300潛伏期亞組分析顯示，高質量和質量“不清楚”研究的性別差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.011和 P=0.041），其 SMD 分別為 0.26（95%CI：0.06，0.45）和 0.32（95%CI：0.01，0.64）；首發(fā)患者的性別差異有統(tǒng)計學意義（P=0.01），其SMD分別為0.31（95%CI：0.11，0.50），非首發(fā)患者的性別差異無統(tǒng)計學意義（P=0.239），其 SMD 為 0.19（95%CI：-0.13,0.52）。P300波幅亞組分析顯示，高質量研究的性別差異有統(tǒng)計學意義（P=0.011），而質量“不清楚”研究的P300波幅性別差異無統(tǒng)計學意義（P=0.063），其SMD分別為-0.55（95%CI：-0.98，-0.13）和-0.59（95%CI：-1.22，0.03）；首發(fā)和非首發(fā)患者的性別差異均具有統(tǒng)計學意義（P=0.018和P=0.021），其SMD分別為-0.56（95%CI：-0.89，-0.23）和-0.64（95%CI：-1.18，-0.10）。

2.4 分裂癥患者P300波幅的性別差異研究效應量異質性來源分析 以P300波幅性別差異研究的效應量為因變量，是否首發(fā)、研究質量、診斷標準（CCMDvs.其他）和刺激范式為協(xié)變量采用限制性最大似然法進行線性回歸，結果發(fā)現(xiàn)是否首發(fā)（P=0.744）、研究質量（P=0.492）和診斷標準（P=0.312）均非異質性來源，僅刺激范式為顯著的異質性來源。將9項納入研究按照刺激范式進行分組Meta分析后發(fā)現(xiàn)，視覺 Oddball亞組（I2=0.0，P=0.633）和聽覺 Oddball亞組（I2=44.4%，P=0.105）內的異質性消失，視覺 Oddball亞組（-1.28，95%CI：-1.09,-0.87）的標化加權均數(shù)差顯著小于聽覺Oddball亞組（-0.34，95%CI：-0.53,-0.15）。

圖1 中國分裂癥患者P300性別差異的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of gender difference in P300 of Chinese patients with schizophrenia

圖2 中國分裂癥患者P300性別差異研究發(fā)表偏倚的倒漏斗圖Fig 2 Funnel plot of gender difference in P300 of Chinese patients with schizophrenia

3 討論

認知電位P300的潛伏期反映了人腦對外界刺激進行分類、編碼、識別和加工的速度，而波幅則反映了人腦信息加工時有效資源動員的程度和測試對象對靶刺激的注意程度[20]。既往一項Meta分析已經確認中國分裂癥患者存在P300的異常，表現(xiàn)為P300潛伏期延長和波幅下降[21]，本文Meta分析研究結果則進一步顯示，男性分裂癥患者的P300潛伏期長于女性，而波幅低于女性，表明中國男性分裂癥患者的認知損害較女性更為嚴重，這一發(fā)現(xiàn)與國外研究報道[1-2]基本一致。此外，本文發(fā)現(xiàn)的分裂癥患者P300的性別差異與正常人不同，因普通人群研究業(yè)已證實正常人的P300潛伏期和波幅無顯著的性別差異[22-23]，探討這一人群差異背后的生理心理機制可能有助于深化對分裂癥患者認知損害的理解和臨床治療。

研究顯示抗精神病藥物治療會影響分裂癥患者P300的潛伏期與波幅[24]，因此選擇首發(fā)未服藥的分裂癥患者為研究對象可能是探討分裂癥認知缺損性別差異的理想對象。本文的亞組分析顯示首發(fā)分裂癥患者的P300潛伏期和波幅的性別差異亦均具有統(tǒng)計學意義，說明分裂癥患者的P300性別差異獨立于臨床治療。一般認為，低質量的研究結果的偏倚風險較高，而高質量研究結果則偏倚風險較低。本文研究高質量研究的亞組Meta分析均一致地顯示了分裂癥患者P300性別差異的統(tǒng)計學意義，進一步增加了中國分裂癥患者P300潛伏期和波幅存在性別差異的結論的可靠性。

物理因素是除生理因素之外的事件相關電位的重要影響因素之一[25]，類似地，本文Meta回歸分析結果顯示，刺激范式是分裂癥P300波幅異質性來源之一，這一結果可能與聽覺和視覺腦誘發(fā)電位的神經傳導和感覺加工機制不同有關。

本研究的主要不足在于納入Meta分析的研究數(shù)量僅有9項，P300波幅研究的異質性也顯著，合并結果用隨機效應模型估計，波幅性別差異的SMD值可能不夠穩(wěn)定；其次，波幅性別差異Meta分析的異質性分析僅識別了一個異質性來源因素，其他可能的導致異質性的因素（如患者吸煙）未有得到充分解釋。盡管存在不足，研究還是發(fā)現(xiàn)了分裂癥患者認知電位P300潛伏期和波幅的顯著性別差異。因男女性有著不同的生理心理機制，對分裂癥患者認知損害性別差異現(xiàn)象及其背后機制的研究有助于加深對分裂癥發(fā)病機制、病理過程和臨床治療的認識。