9例膀胱小細胞癌診治分析

費夏俊，林 毅

（天津醫科大學總醫院泌尿外科，天津300052）

小細胞癌主要發生于肺臟，約占肺臟惡性腫瘤的15%～20%，也可見于其他器官，如胃腸道、皮膚、泌尿系統等[1]。膀胱小細胞癌（small cell carcinoma of bladder,SCCB）是一種來源于膀胱移行上皮的神經內分泌腫瘤，僅占膀胱腫瘤的0.35%～0.7%，且具有分化程度低、易早期轉移、預后差等特點[2]。由于該病發病率極低，因此目前對其認識與診治尚不完善。2010年5月-2017年8月我院共收治9例SCCB患者，現報告如下。

1 資料與方法

本組9例，男7例，女2例，平均年齡63.8（48～82）歲。4例因肉眼血尿就診，其中3例為無痛，另1例伴尿痛，3例因尿路刺激征就診，另2例無癥狀，因體檢發現而就診。術前泌尿系B超提示膀胱內占位性病變，平均腫瘤大小 3.2（1.8～6.5）cm，單發病變者7例，位于頂壁3例，左側壁1例，右側壁2例，三角區1例；多發病變者2例，分別位于頂壁+左側壁、三角區+左側壁。術前MRI提示侵犯前列腺者2例，伴盆腔淋巴結轉移者1例。尿脫落細胞學檢查5例陽性，2例陰性，另2例可疑陽性。術前胸片或胸CT檢查發現1例患者右下肺可疑結節，其余8例無明顯病灶。6例患者行經尿道膀胱鏡檢查，液體介質為生理鹽水，4例表現為廣基、無蒂的圓形或類圓形腫物，其中3例腫瘤表面伴接觸性出血，2例腫瘤周圍粘膜出現炎癥表現；其余2例表現為“絨毛樣”或“水草樣”病變，1例腫瘤基底部可見肉眼出血點。

1例患者術前行左側腋下淋巴結活檢發現轉移性小細胞癌，患者及家屬拒絕手術治療，行規律CE方案（卡鉑 200 mg，1 d/21 d；VP-16 100 mg，1～4 d/21 d）全身化療，其余8例患者均接受手術治療。其中，行經尿道膀胱腫瘤電切術（TURBT）者4例，膀胱部分切除術者1例，膀胱全切+尿流改道術者3例（2例為回腸導管術，1例為輸尿管皮膚造口術）。4例TURBT手術患者中，2例行表柔比星（50 mg/次）膀胱灌注治療，2例分別接受CE、GC（吉西他濱1 600 mg,1、8 d/21 d；順鉑120 mg,2 d/21 d）方案全身化療。另4例手術患者中3例行CE方案化療，1例行GC方案化療。

2 結果

2.1 病理結果 所有患者均經病理學檢查證實為原發性SCCB（圖1），其中單純SCCB 5例，合并尿路上皮癌2例，合并前列腺腺癌1例。根據UICC（2009年，第7版）TNM分期標準，T1N0M0期2例，T2N0M0期 2例，T4N0M0期 1例，T2N1M0期 1例，T4N1M0期2例，T4N1M1期1例。根據AJCC（2010年，第7版）分期標準，Ⅰ期2例，Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期4例。T4期患者4例，其中侵犯前列腺及精囊者3例，侵犯子宮者1例。免疫組化結果提示5例單純SCCB患者中，NSE陽性5例，CgA陽性4例，Syn陽性4例，CK20陽性2例，CK7陽性2例，5例患者LCA均為陰性；2例復合腫瘤患者中，NSE陽性2例，CgA陽性2例，Syn陽性1例，LCA陰性2例；合并前列腺腺癌患者免疫組化結果示前列腺腺癌（偶發癌），Gleason評分3+3=6分，左、右精囊未見癌侵，NSE、CgA、PSA、P504s均為陽性，P63陰性。

2.2 隨訪結果 9例患者均獲隨訪，平均隨訪時間16.3（5～39）月，7 例患者在隨訪期間死亡，確診后平均生存時間13.0個月，另2例仍存活。行TURBT治療的4例患者中，2例因腫瘤全身轉移分別死于術后9、26個月，1例于術后12月死于肺轉移，另1例術后已39個月，仍存活。行膀胱部分切除的患者于術后19個月死于腫瘤全身轉移。行膀胱全切+尿流改道術的3例患者中2例術后病理檢查發現局部淋巴轉移，1例于術后5個月死于腫瘤全身轉移，1例于術后8個月死于肺轉移，另1例術后已17個月，仍存活。1例術前穿刺確診轉移性小細胞癌患者經CE方案化療6個周期后，于術后12個月死于腫瘤全身轉移。

圖1 SCCB鏡下HE及免疫組化染色（×200）

3 討論

3.1 流行病學與病因學 神經內分泌腫瘤可分為小細胞癌和大細胞癌，小細胞癌多見于肺臟，也可發生于胃腸道、皮膚、泌尿系統等組織[1]。膀胱癌是一種常見的泌尿系統腫瘤，而膀胱小細胞癌（SCCB）卻十分罕見，僅占膀胱癌的0.35%～0.7%，多發生在60歲以上老年人群中，且超過一半的SCCB伴移行細胞癌浸潤[2]。Choong等報道了梅奧診所28年間共接診的8 345例膀胱癌患者中，只有44例原發SCCB患者，占總人數的0.53%[2]。有研究表明男性更易罹患SCCB，該病的男、女性別比約為3∶1，且發病患者往往伴有吸煙史，這些結論與膀胱上皮腫瘤病因相似[3-4]。本組患者平均年齡63.8歲，合并尿路上皮癌者2例，有吸煙史者5例。此外，膀胱慢性炎癥、侵入性操作、膀胱結石及SCCB家族史對該病的發生也具有潛在影響[5]。

SCCB的發病機制可能與基因片段丟失、攜帶致癌基因的染色體片段擴增等有關[5-6]。關于SCCB的組織來源尚不明確，目前存在多種假說，最廣泛接受的一種理論認為SCCB起源于腫瘤多能干細胞，該理論也解釋了為何SCCB常與其他類型膀胱腫瘤并存，尤其是移形細胞癌，該理論同時認為同一致癌因素（如吸煙）會誘發正常尿路上皮細胞轉化為不同類型腫瘤細胞。另一種理論認為該腫瘤起源于尿路上皮細胞中并存的神經內分泌細胞。盡管這類細胞很少，但常被認為是與腸道嗜鉻細胞相似的細胞，即胺前體攝取脫羧化（APUD）細胞[7]。Siddiqui等[8]對5-羥色胺及其拮抗劑參與的小鼠膀胱癌增殖的研究表明，神經內分泌細胞本身并不增殖，而是通過釋放生長因子和神經肽（血清素、5-羥色胺、鈴蟾肽等）等物質改變腫瘤微環境進而促進腫瘤生長和分化。另一理論認為SCCB起源于正常或化生的尿路上皮神經內分泌細胞[9]。

3.2 臨床表現與疾病診斷 SCCB的臨床表現與膀胱癌相似，以無痛肉眼血尿最常見，也可出現排尿困難、體質量減輕、反復尿路感染等癥狀[2-10]。副瘤綜合癥（如高鈣血癥、Cushing綜合征、感覺神經病變等）可見于前列腺及肺小細胞癌患者，在SCCB患者中極其罕見[5]。與其他病理類型膀胱癌相比，SCCB侵襲性更高，極易發生早期轉移，最常見轉移部位是局部或遠處淋巴結、肺臟、肝臟和骨骼[11]。本組9例患者中，首發癥狀中出現肉眼血尿者有6例，尿路刺激征者1例，另外2例無明顯癥狀，無副瘤綜合癥表現。1例患者于就診時已出現一側腋下淋巴結腫大，經病理學證實為轉移性小細胞癌。由于SCCB高侵襲性特點，患者中位生存時間往往小于1年。Cheng等[12]對64例SCCB患者的臨床病理資料進行分析后發現，年齡、癥狀、吸煙史、是否同時并發其他類型膀胱癌、手術方式、化療和放療等因素與SCCB患者總體生存率（OS）無顯著關系，影響SCCB預后潛在的因素為患者狀態及疾病進展程度[11]。經膀胱根治術治療的尿路上皮癌患者的5年無病生存率（DFS）和OS分別為60%和68%，該比例在SCCB患者中只有10%和10%；T1期以上患者的5年OS為52.6%vs.22.7%；腫瘤轉移患者的5年OS為10.0%vs.5.1%[5,13]。本組9例患者經5～39個月的隨訪，僅2例仍存活，7例死亡患者平均生存時間為13.0個月，5例死于腫瘤全身轉移，另2例死于肺轉移。

約40%～80%的SCCB可與其他類型膀胱癌共存，如移形細胞癌、鱗狀細胞癌和腺癌[11]。尿脫落細胞學檢查陽性提示泌尿系統存在尿路上皮癌的可能，但是其對SCCB的診斷尚無明確指導意義。本組患者中有5例（55.6%）術前尿脫落細胞學檢查陽性，僅2例經病理學檢查出合并尿路上皮癌。SCCB在B超或CT檢查下多表現為廣基、無蒂的息肉或乳頭樣占位，偶爾也可表現為絨毛樣病變。膀胱鏡下腫瘤表面可伴接觸性出血，基底部較寬，可浸潤膀胱肌層或全層，但僅憑肉眼仍難與其他類型膀胱癌鑒別，診斷主要依靠病理學檢查。光鏡下SCCB組織內可見零散分布的類圓形或梭形小細胞，核染較濃，核仁不明顯，染色質呈顆粒狀并可見有絲分裂相，胞質稀少，分化較差，細胞間缺乏腺狀或巢狀結構，可見廣泛點片狀腫瘤壞死區[14]。典型的小細胞形態是診斷SCCB的最重要依據（圖1A）。電鏡下SCCB最具診斷價值的特征是直徑80～250 nm的神經內分泌顆粒，位于質膜下或胞質突內，圓而致密，胞質內粗面內質網較多，其余細胞器不發達[15]。免疫組化也可幫助診斷SCCB，神經內分泌細胞標志如NSE、CgA、Syn等在 SCCB組織中陽性率分別為88%、50%、72%，本組9例患者上述三種指標陽性率分別為100%、77.8%、66.7%（圖 1B,C,D）。但 NSE也可見于高級別尿路上皮癌中。此外，上皮細胞標記物如 EMA、CK7、LCA、CD20 等亦可用于鑒別SCCB，但不具有特異性[16]。Mukesh等[17]研究發現與混合型SCCB相比，單純SCCB患者的預后更差，本組2例混合型SCCB患者1例于術后12月因肺轉移死亡，另1例行TURBT術后已隨訪39個月，目前仍存活，且無腫瘤轉移征象。

3.3 治療及預后 SCCB的治療原則同小細胞肺癌（SCLC）相似，有多種治療措施，如TURBT、膀胱部分/根治性切除術、化療以及放療，但是由于疾病的罕見性和臨床研究的缺乏，尚無標準治療方案，主要依據腫瘤的分期和進展程度而定[5]。美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）2017版指南推薦對于非局部晚期SCLC，可行手術治療聯合化療；對于局部晚期SCLC，可行放化療聯合治療；對于轉移性SCLC，僅推薦化療[18]。有研究認為即使是局限性SCCB，單純TURBT治療也不足以控制腫瘤進展。本組中4例患者行TURBT手術，其中3例分別于術后9、12、26月因腫瘤轉移死亡，另1例術后39個月，仍存活，因此筆者認為TURBT是否適用于小的局限性SCCB尚不明確，仍需進一步研究。Siefker等[19]比較了不同聯合治療方案（新輔助化療+手術vs.手術+術后化療）對SCCB患者預后的影響，結果發現兩組患者的5年生存率分別為78%和36%，術前新輔助化療可明顯延長SCCB患者術后生存時間。Church等也證實新輔助化療聯合手術治療的SCCB患者可獲得較長的生存時間。兩位作者均指出pT2期以下的SCCB患者經此治療后的整體預后更好，Siefker進行了一項為期2年的隨訪，無患者出現腫瘤相關性死亡[19]。本組9例患者因術前無法確定病理類型，故未行新輔助化療，7例患者行術后化療，其中，CE方案5例，GC方案2例，5例死亡，平均生存時間15.6個月。筆者認為對于局限期SCCB，術前化療有助于減小腫瘤體積，增加手術成功率，術后化療可清除潛在的微轉移灶，提高患者生存率。

由于缺乏不同化療方案的對比研究，因此目前還沒有最佳化療方案，具體方案的選擇應視病理情況及疾病進展程度而定。混合型小細胞癌對MVAC方案（甲氨蝶呤+長春新堿+阿霉素+順鉑）反應較好，單純小細胞癌對順鉑-依托泊苷或異環磷酰胺/阿霉素方案有反應。由于順鉑具有強烈的腎毒性和神經毒性，而卡鉑的骨髓抑制效應較弱，因此對于基礎情況較差的患者，可行卡鉑替代順鉑進行治療[7,20]。本組行化療的7例患者中有5例接受了CE方案。對全身多處器官轉移的SCCB患者，化療收效甚微，僅僅起到姑息治療的作用。小細胞癌對放療不敏感，放化療聯合治療時，放療劑量可從35 Gy/20，64 Gy/32到70 Gy不等，化療藥物多選擇卡鉑+依托泊苷、長春酰胺+異環磷酰胺+順鉑、順鉑+阿霉素+長春新堿+依托泊苷或環磷酰胺+甲氨蝶呤+長春新堿等[20]。Bex等[21]研究發現對于局限性SCCB，放化療聯合治療后患者平均生存時間為15個月，比單獨行化療患者延長1個月。鑒于SCCB侵襲性強、易早期轉移等特點，筆者認為對臨床確診為SCCB的患者，應進行詳細的全身檢查，根據病理類型和疾病進展程度，選擇個體化治療方案。

SCCB是一類罕見的神經內分泌腫瘤，占膀胱腫瘤的不足1%，且具有分化程度低、惡性程度高等特點。關于SCCB的研究目前仍較少，對其發病機制、診斷及治療還存在許多“盲區”。盡管目前臨床上應用了多種治療措施，但是患者疾病特異性死亡率依然居高不下，腫瘤早期診斷標記物的發現及最佳治療方案的制定應是今后研究的主要方面。