原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌的臨床病理分析

楊 靜 楊文欣 梁顏笑 李秀博 杜 洪

廣州市第一人民醫院病理科(廣州510180)

原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌是一種極為罕見的惡性腫瘤，由Tran及Epstein等人于1996年首次報道[1]。目前在國內外文獻中共報道21例，我國僅報道1例。其臨床表現無特異性，導致前列腺產黏液尿路上皮型腺癌的診斷十分困難，尤其是在前列腺的穿刺標本及經尿道電切標本中，需要與傳統的前列腺黏液腺癌以及來源于膀胱及結直腸的轉移性黏液腺癌相鑒別。本文在此報道了我國第二例前列腺產黏液尿路上皮型腺癌，并復習了近20年的相關文獻，總結了原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌的臨床病理特征、診斷與鑒別診斷要點、治療及預后情況，以提高臨床及病理醫生對該類腫瘤的認識，幫助病理醫生對其做出正確的診斷，從而指導臨床醫生進行正確的干預和治療。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集1例2018年5月于本院診斷為原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌患者的HE切片、石蠟組織塊以及完整的臨床病史資料。

1.2 免疫組織化學

采用Envision兩部法，用GATA3、34βE12、CK7、CK20、CDX-2、CEA、PSA、PSAP、AR、P504S、β-catenin、P53及Ki67等抗體(均購自廣州安必平醫藥科技股份有限公司)進行標記，操作中用PBS防脫片處理，抗原修復采用微波修復。細胞質或細胞核呈黃棕色為陽性染色，所有組織均設有陽性及陰性對照。

2 結果

2.1 臨床病史

患者為老年男性，年齡77歲，因“排尿困難14天”入院。1年前曾因排尿梗阻于當地醫院行經尿道前列腺電切手術，病理報告為前列腺黏液腺癌，術后除給予短暫的中藥治療以外，未行其它抗腫瘤治療。2018年5月21日患者再次因排尿困難伴下腹脹痛不適就診于我院泌尿外科并收治入院。患者既往有腎結石病史多年，長期吸煙，無飲酒史；患者的兩個哥哥均因惡性腫瘤死亡，具體類型不詳。入院后在我院行前列腺B超檢查，提示前列腺增生改變，前列腺異常回聲性質待查；盆腔CT提示雙腎多發囊腫；左腎小結石；膀胱右側壁高密度影，膀胱結石與膀胱鈣化斑鑒別；前列腺呈術后改變，前列腺鈣化；全身骨掃描提示：第5腰椎右側骨質代謝異常增高，考慮為前列腺癌骨轉移可能性大；胸部CT未發現轉移病灶；腸鏡檢查提示結腸多發性息肉，經病理活檢證實為絨毛狀—管狀腺瘤伴局灶腺體高級別上皮內瘤變。實驗室檢查：癌胚抗原(CEA)升高：27.19 ng/mL，總前列腺特異抗原(PSA)：1.2 μg/L。遂于我院行腹腔鏡下前列腺根治手術。

2.2 病理檢查

鏡下見腫瘤細胞呈高柱狀，復層排列，大部分區域腫瘤細胞排列成大小不等、不規則的腺管狀及篩狀結構，伴大量的黏液湖形成及片狀的腫瘤壞死，間質內較多淋巴細胞及漿細胞浸潤(圖1A)；部分區域呈低分化腺癌形態，腫瘤細胞異型顯著，核分裂象易見，并可見病理性核分裂象，呈實片狀排列；局灶區域還可見乳頭狀結構，似絨毛狀-管狀腺瘤形態(圖1B)；此外，還觀察到尿路上皮的腺性化生及原位腺癌與黏液腺癌的移行過渡(圖1C)。癌組織廣泛累及前列腺實質并浸潤至前列腺外的脂肪組織內；脈管內見癌栓，癌組織廣泛累及神經及一側精囊腺。

圖1 A-C.本例腫瘤病理組織學特征(HE×100)

2.3 免疫組化

腫瘤細胞CK7及34βE12彌漫(+)，CDX-2及CEA局灶(+)，β-catenin彌漫性細胞膜(+)，P53約80%(+，中-強)，Ki- 67約60%(+)，其余GATA3、PSA、CK20、PSAP、AR及P504S均陰性；(圖2 A-D)。

2.4 隨訪

患者出院后采用電話隨訪其本人及直系親屬，隨訪截止日期為2018年11月。目前患者一般狀況良好，自述術后排尿困難等癥狀明顯改善，無其他任何不適，術后未行其它抗腫瘤治療，亦未復查相關檢查。

圖2 A-D.本例腫瘤組織免疫組化表達特征(HE×200)

3 討論

前列腺內的尿路上皮主要位于前列腺部的尿道，并延伸至前列腺大導管的一部分，尿道周圍的前列腺腺泡也可發生尿路上皮的化生，因此，理論上已知的發生于任何其它尿路上皮覆蓋部位的病變都可發生于前列腺，例如內翻性尿路上皮乳頭狀瘤及尿路上皮癌等病變[5]。1996年Tran及Epstein等首次報道了2例原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌[1]，其發生可能與前列腺部尿道的腺性尿道炎及尿路上皮的腺性化生，繼之發生腺上皮的不典型增生及原位腺癌有關，有些病例還可能繼發于該部位的絨毛狀腺瘤。因該病極其罕見，臨床及病理醫生對該病嚴重缺乏認識，導致診斷上的困難及錯誤。本文通過文獻的歸納總結并結合本病例，將原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌的臨床病理特點、診斷與鑒別診斷以及治療與預后等相關情況總結如下：

3.1 臨床特點

原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌常發生于老年男性，年齡范圍從57～93歲，平均年齡約為72.7歲。早期患者多無臨床表現，疾病進展后主要表現為尿道梗阻和排尿困難，少數病例伴有血尿、黏液尿、尿頻及雙側腰區疼痛等，與前列腺其它疾病的癥狀類似，而相對具有提示意義的臨床表現-黏液尿，其發生率僅有18%(4/22)。腸鏡及膀胱鏡檢查均未發現腫瘤性病變，從而排除了來源于腸道和膀胱的黏液腺癌。在獲得PSA資料的17個病例中，血清PSA范圍0.3 μg/L-11.8 μg/L，其中82.4%的病例(14/17)血清PSA<1.5 μg/L，17.6%的病例(3/17)血清PSA稍有升高，分別為4.5 μg/L、10.0 μg/L和11.8 μg/L[2,4-5]，其中一例明確合并有前列腺腺泡腺癌[4]，因此，血清PSA的升高不能排除與前列腺腺泡腺癌合并有關。本例報道的患者有腎結石的病史，臨床表現為排尿梗阻，盆腔 CT未發現膀胱病變，腸鏡檢查提示多發性結腸息肉，活檢病理診斷為絨毛狀-管狀腺瘤伴局灶腺體高級別上皮內瘤變，但尚未達到診斷腺癌的標準，血清PSA為1.2 μg/L，亦未見升高，其臨床表現相似于文獻報道。

3.2 病理組織學特征

文獻報道中所有病例均具有相似的組織學特征，包括癌細胞呈高柱狀或立方狀，不同程度的異型性，腫瘤細胞外有大量黏液，形成黏液湖并分離間質，其形態相似于原發于結直腸及膀胱的黏液腺癌；在排列方式上，以腺管狀及篩狀結構最為多見，但亦可見其它的組織學結構，例如在 Osunkoya等報道的15例病例中[5]，47%的病例具有絨毛狀腺瘤的特征，20%的病例中見到印戒樣細胞，6.7%的病例可見局灶鱗狀上皮化生，此外，13.3%的病例出現了壞死，6.7%的病例見神經周圍浸潤和肉芽腫性炎性反應。值得一提的是，在Osunkoya等報道的這組病例中，53%的病例(8/15)見到前列腺部尿道的腺性化生與腺癌的移行過渡，這點對于原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌的診斷十分有幫助。在我們的病例中，組織學表現與文獻報道基本一致，亦觀察到了前列腺部尿道的腺性化生及原位腺癌與黏液腺癌移行過渡的表現，為本例的診斷提供了充足的組織學依據。

3.3 免疫表型特征

所有病例PSA、PASP及 P504s均陰性表達，CK7及CK20陽性率為88.9%(16/18)，均呈強陽性表達，腸源性的標記物CDX-2大部分病例呈陰性表達(84.5%，11/13)，僅個別病例呈局灶陽性表達，β-catenin均未出現細胞核的陽性，主要表現為細胞膜漿的陽性(100%，11/11)；34βE12陽性率為100%(18/18)，多呈灶性陽性表達，其它的尿路上皮標記物，例如thrombomodulin[4]、uroplakin[6]及GATA3(本例)在個別病例中進行了檢測，均未顯示陽性表達；此外， CEA在不同的5個病例中進行了檢測均呈陽性(5/5)[2- 4]。因而，在前列腺產黏液尿路上皮型腺癌的診斷中，CK7 、CK20及34βE12的陽性表達有助于證明其尿路上皮來源，而CDX-2陰性及β-catenin的細胞膜漿的陽性表達模式排除了其腸道來源的可能，PSA及PASP陰性則可排除傳統的前列腺黏液腺癌的診斷。本病例免疫表型與文獻報道基本一致，在本研究中，另外加做了近年來較為熱門的尿路上皮標記物GATA3，顯示為陰性表達，證明其在腫瘤中的診斷作用不大，而AR陰性表達，更進一步說明前列腺產黏液尿路上皮型腺癌為非激素依懶性腫瘤。

3.4 診斷與鑒別診斷

由于原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌早期多無臨床表現，疾病進展后的臨床表現缺乏特異性，與前列腺其他疾病的癥狀類似，且血清PSA常常無升高，B超及影像學亦無特征性的表現，臨床多誤診為前列腺增生癥等良性前列腺疾病，而進行前列腺電切手術以緩解尿道梗阻的癥狀，或者為了明確病變性質而行B超引導下經直腸前列腺穿刺活檢。當病理醫生面對前列腺電切標本及穿刺活檢標本時，往往依據組織學形態及發生部位做出前列腺黏液腺癌的錯誤診斷，本病例即經歷了相似的臨床診治經過。因此，要對原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌做出正確的病理診斷，就必須將其與傳統的前列腺黏液腺癌以及來源于膀胱和腸道的轉移性黏液腺癌進行鑒別。

前列腺黏液腺癌是前列腺腺泡腺癌中最少見的形態學類型之一。其診斷依據主要有三點：第一，在黏液性區域，腺樣、篩狀或索狀的瘤細胞漂浮于黏液湖中，類似于乳腺的黏液腺癌；第二，前列腺黏液腺癌多與經典型的腺泡腺癌的混合存在，且在切除的腫瘤中，至少25%有細胞外黏液湖形成；第三，需排除其它類型的產黏液性腺癌[8-9]。前列腺黏液腺癌免疫組化表達PSA、PSAP和P504s，不表達CDX2、CEA及34βE12等標記物。有研究表明，前列腺黏液腺癌中缺乏胞漿黏蛋白陽性的印戒細胞成分，雖然其中亦可出現印戒樣細胞，但這些印戒樣細胞的胞漿內不含黏蛋白而是空泡[5]。然而在前列腺產黏液尿路上皮型腺癌及來源于膀胱和消化道的黏液腺癌中，可具有胞漿黏蛋白陽性的印戒細胞。此外，血清PSA在前列腺黏液腺癌中多有不同程度的升高。依據這些臨床、組織學及免疫組化的特征可將其與前列腺產黏液尿路上皮型腺癌鑒別開來。然而，需要我們關注的是，在前列腺產黏液尿路上皮型腺癌中有18%的病例(4/22)同時合并有前列腺腺泡腺癌，而且其中1例還同時伴有血清PSA的升高，因此，這極有可能成為診斷中的一個陷阱。

前列腺產黏液尿路上皮型腺癌與來源于膀胱和消化道的黏液腺癌在組織形態學上幾乎無法鑒別，腫瘤細胞均呈高柱狀或立方狀，排列成腺管狀或篩狀，都可具有胞漿黏蛋白陽性的印戒細胞，并伴有大量的黏液湖形成。兩者間的鑒別主要依靠臨床通過影像學或膀胱鏡、結直腸鏡等內鏡檢查的手段排除其膀胱或消化道來源的可能，在此基礎上再結合免疫組化的表達情況做出正確的診斷，例如34βE12陽性，而CDX2陰性及β-catenin的細胞膜著色有助于將其與消化道來源的黏液腺癌鑒別。此外，通過多量取材，如果在病理切片上觀察到前列腺產黏液尿路上皮型腺癌的前驅病變，例如前列腺部尿道的腺性尿道炎、腺性化生，以及繼而發生的腺上皮不典型增生和原位腺癌，將十分有助于前列腺產黏液尿路上皮型腺癌與其它各型產黏液的腺癌鑒別。

3.5 治療與預后

通過分析目前文獻所報道的病例及本病例(表1)，我們發現在有隨訪資料20個病例中，隨訪期限從2個月到161個月，其中10例死亡，死亡率達50%，最短于術后兩個月死亡，平均生存時間為44.6個月；死亡病例中有5例出現了疾病進展，包括盆腔浸潤、淋巴結轉移及肝、肺、睪丸等遠隔臟器的轉移；帶病生存的5例中，亦有兩例出現了淋巴結、肝、肺等轉移，1例出現了局部進展[2-7]；治療方式包括內分泌治療(ET)、TURP、外放射治療(XRT)、根治性前列腺切除術(RP)、盆腔淋巴結清掃術(EXENT)、膀胱前列腺切除術(CP)及化療等一種或聯合多種方式治療，其中10例進行了根治性手術(包括RP、CP、RP聯合EXENT、RP聯合XRT及RP聯合XRT和化療)，死亡3例，死亡率為30%；而在未行根治性手術的10個病例中(治療方式主要包括TURP、TURP聯合XRT/化療)，死亡6例，死亡率高達60%，其中1例行內分泌治療的病例亦于發現病變后40個月死亡[2]。從上面的分析，我們不難發現，原發于前列腺的產黏液尿路上皮型腺癌的臨床生物學行為不同于傳統的前列腺黏液腺癌，其生物學行為更具侵襲性，骨轉移不太常見，但更易發生盆腔的浸潤及肝、肺等臟器的轉移。在治療方面，本病對內分泌治療不敏感，早期行前列腺根治性手術的患者預后較好。但因本病目前報道的病例量仍然較少，其治療及預后相關數據還需要更進一步的收集及整理。

綜上述，前列腺產黏液尿路上皮型腺癌是一種原發于前列腺的罕見腫瘤，其生物學行為及治療方式均與前列腺傳統的黏液腺癌不同，因此，臨床及病理醫生十分有必要將其與前列腺傳統的黏液腺癌鑒別開來，尤其是當病理醫生面對穿刺活檢和前列腺電切標本時，如若遇到黏液腺癌形態的腫瘤，必須想到這種罕見類型腫瘤的存在，通過結合臨床病歷資料及相關免疫組化特征即可做出正確的診斷。

表1前列腺產黏液尿路上皮型腺癌的病理狀態與預后

備注：Margin邊緣；EPE前列腺外浸潤；SV精囊；LN淋巴結；METS轉移；CHEMO化療；RP根治性前列腺切除術；CP膀胱前列腺切除術；EXENT盆腔淋巴結清掃術；XRT外照射；TURP經尿道前列腺電切術；ET內分泌治療；NA未提及；ERC復發；AWD帶病生存；DOD因病死亡；NED,無疾病證據