血清ApoA-1濃度在食管鱗狀上皮細胞癌預后的價值

林武周

廣州市第一人民醫院病理科(廣州510180)

食管癌是中國南方地區常見消化道惡性腫瘤之一，2009年的中國癌癥調查顯示，食管癌高居我國癌癥發病的第5位，居癌癥死亡中的第4位，其預后較差，5年生存率僅為17%[1-3]。影響食管癌的預后因素很多，其中病變長度和淋巴結轉移是主要因素。一些研究表明，血脂水平異常在多種癌癥中證實與腫瘤進展密切相關[4]。膽固醇的合成在癌細胞與正常細胞相比，由于腫瘤細胞需要過量的膽固醇和膽固醇生物合成途徑中間產物來維持高水平的增殖。通過量化腫瘤患者血清中的載脂蛋白A-I(ApoA-I)等脂代謝產物，可以提供腫瘤細胞中脂質代謝激活的證據。目前有關血清ApoA-1濃度與食管癌患者的預后相關性研究報道很少。本研究回顧性分析本院210例食管鱗狀上皮細胞癌患者的資料以了解不同血清ApoA-1濃度與食管癌患者預后的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2010年1月—2012年10月在廣州市第一人民醫院的210例食管鱗狀上皮細胞癌患者(ESCC)，其中男150例，女60例，平均發病年齡58歲，中位發病年齡58歲(36～79歲)。所有血清ApoA-1濃度的測定結果均為治療前。患者的納入標準：a. 患者都經病理診斷確診為食管癌，并按照根據AJCC(2009)臨床分期。具有完整的臨床及隨訪資料。b.排除合并其他惡性腫瘤或基礎疾病、臨床及隨訪資料不全的患者。c. 患者未合并其他腫瘤、感染性疾病、血液系統疾病、嚴重的肝、腎功能紊亂等 。d.術前1周內有進行血常規和生化常規檢查結果。對照組為219 例健康體檢人群，其中男137例，女82例；年齡 23～79 歲，中位年齡54 歲。

1.2 觀測指標

ApoA-1 采用北京九強生物技術股份有限公司生產的ApoA-1免疫比濁法試劑盒，用奧林巴斯AU2700(貝克曼)全自動生化儀測定。所有入組患者均在治療前分別抽取空腹外周靜脈全血3 mL 檢測ApoA-1。

1.3 隨訪方案

詳細記錄患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤大小等臨床病理參數，收集所有患者在手術前1周內的ApoA-1結果。術后對患者進行隨訪，采取門診和電話方式，第一年隨訪一次，第二年起半年隨訪一次隨訪截至 2016 年12月31 日 。其中失訪病人按刪失值處理，納入生存分析。

1.4 統計學處理

采用SPSS 19.0版軟件處理數據。計數資料采用χ2檢驗，采用Kaplan-Meier法進行生存分析，采用log-rank非參數檢驗。計算生存率時規定終點事件為因食管癌引起的死亡，隨訪期間死于其他原因，或至隨訪時仍存活者計為刪失數據。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 臨床病理資料

ESCC組和健康對照組的性別和年齡比較均無統計學差異(P>0.05)。血清ApoA-1濃度在ESCC組的pTNM和臨床分期均有統計學差異(P<0.05)。

2.2 生存分析

對210例食管鱗狀上皮細胞癌患者(ESCC)的年齡、性別、pTNM分期、臨床分期、吸煙、喝酒和ApoA-1進行單因素分析，結果顯示pTNM status(I-II vs III-IV)、喝酒和ApoA-1是為食管癌患者的預后影響因素。COX多因素生存分析顯示：pTNM status(I-II vs III-IV)、喝酒和ApoA-1是ESCC的獨立預后因素。HR分別為0.427、0.688、1.519，P<0.001、0.037、0.039。(見表1)高水平組的血清ApoA-1濃度預后優于低水平組的ESCC患者(P=0.022)。(見圖1)

表1ESCC病人的單因素和COX多因素分析結果

圖1 根據血清ApoA-1 水平分組的Kaplan-Meier生存曲線

3 討 論

ESCC患者由于缺乏準確的預后生物標志物限制了其治療的發展，ESCC患者的長期生存率仍然很低。因此，識別新的ESCC患者預后指標是至關重要的。腫瘤組織在發生、發展過程中可特異性的分泌某些蛋白質到血液中，因此檢測血清中特異增多的蛋白含量，可以反映腫瘤細胞的增殖程度[4]。有研究證實血清ApoA-1在惡性腫瘤患者和正常人群對照組中具有明顯的表達差異[5- 6]。目前，淋巴結是否轉移、腫瘤浸潤深度及總的TNM分期是ESCC的獨立預后因素。隨著對ApoA-1與腫瘤的關系研究的深入，它們的相互關系越來越得到肯定[7]，然而對于血清ApoA-1水平是否受與食管癌患者的預后相關性研究報道很少。有文獻報道ApoA-1 能夠抑制炎性因子的釋放和延緩動脈粥樣硬化的發展。本研究分析血清ApoA-1 水平與ESCC存在的關聯，以及其與ESCC臨床分期、pTNM分期、吸煙和喝酒等因素的相關性。結果顯示與ApoA-1水平高的患者相比，ApoA-1水平低的患者的總體生存率明顯更低，其是獨立預測ESCC患者預后的變量指標。ApoA-1是血清中主要的高密度脂蛋白成分，在肝臟和小腸合成，占構成高密度脂蛋白顆粒載脂蛋白含量的70%左右[8]。乳糜微粒含有ApoA-1，從腸上皮細胞分泌后迅速轉移到血液中的高密度脂蛋白。ApoA-1通過從組織中提取膽固醇并將其轉移到肝臟進行排泄，是膽固醇逆向轉運的關鍵因素。ApoA-1在復發性頭頸鱗癌患者中過度表達[9]。然而，胰腺癌、結直腸癌和卵巢癌患者血清中APOA-I水平降低[10-12]。低ApoA-I水平與高癌癥風險有關，特別是與乳腺癌復發有關[13]。這些研究結果與本研究在食管癌中的發現相一致。其機制可能與纖維蛋白和血小板在腫瘤的作用相似。雖然ApoA-1自身不能夠被激活，也并不具有纖溶活性，但因為它與pLg(纖溶酶前體)有著相似的結構，能夠與pLg 競爭結合位點，從而使纖維蛋白的降解受到抑制，從而導致血小板的激活，進而對腫瘤細胞的生長、轉移均產生一定的影響。

綜上所述，食管癌的預后與血清ApoA-1 水平有負相關關系，建議將病變長度納入T分期。食管癌的血清ApoA-1 水平是一個重要的預后因素，可以據此以區分出食管癌術后的高風險人群。