小劑量阿帕替尼聯合TACE治療晚期肝癌臨床觀察

沈 玲 楊秀麗 亞國偉 胡孟達

南陽醫學高等專科學校第一附屬醫院腫瘤內科三病區(南陽 473007 )

晚期肝癌已經失去根治手術或肝移植的機會，TACE是主要治療手段之一，可有效延長患者的生存期[1]。影響TACE治療肝癌療效的因素很多，其中腫瘤血管再生是一個重要因素；如何抑制TACE后新生血管的生成，成為肝癌治療的新靶點[2-3]。阿帕替尼是一種小分子抗血管生成制劑，主要通過抑制血管內皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)發揮抗血管生成作用，由我國江蘇恒瑞醫藥公司自主研發，并于2014年12月13日獲得國家食品藥品監管局批準上市，應用于胃腺癌的三線治療。研究表明，阿帕替尼對進展期肝癌也有一定的治療效果[4-5]。本研究旨在觀察小劑量阿帕替尼聯合TACE治療晚期肝癌的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月1日—2017年12月31日，在我院治療的晚期肝癌患者38例，均為Ⅲa期。肝癌的診斷及分期參照2001年中國抗癌協會肝癌專業委員會修訂的《原發性肝癌的臨床診斷與分期標準》。其中男33例，女5例；中位年齡54歲(40～59歲)；肝功能均為child-pugh A級或B級，C級為TACE禁忌；8例有門靜脈癌栓；4例存在遠處轉移。

1.2 治療方法

所有患者及家屬均自愿參加本項研究，簽署知情同意書，并經我院倫理委員會通過。將38例晚期肝癌患者隨機分成對照組和觀察組，每組19例。對照組給予TACE治療，觀察組在TACE治療的基礎上聯合口服阿帕替尼(250 mg/d)。TACE治療方法：采用Seldinger’s技術插管至肝動脈，注入碘海醇造影，明確腫瘤血供、性質、數目、大小等；微導管超選擇至腫瘤供血動脈，適量碘化油和化療藥(5-氟尿嘧啶、順鉑、表柔比星)制成乳劑，由腫瘤供血動脈注入瘤灶，然后用明膠海綿栓塞該動脈；術后予保肝、止吐、補液、維持水電酸堿平衡等內科綜合治療。

1.3 療效評價

所有患者均于TACE治療后 1個月行上腹部增強CT，根據 mRECIST 標準對腫瘤的控制情況進行療效評價:①完全緩解(complete response，CR)，所有靶病灶均無動脈期增強;②部分緩解(partial response，PR)，靶病灶增強掃描動脈期的直徑總和縮小不低于30%;③疾病進展(progressive disease，PD)，動脈增強期，靶病灶直徑比原始水平至少增大20%，或有新生病灶;④疾病穩定(stable disease，SD)， 靶病灶的縮小直徑既未達到 PR標準，增大程度亦未達到PD 標準。客觀緩解率 (objective response rate，ORR)=(CR+PR) /總病例數×100%。生存期定義為患者自第1次診斷開始至末次隨訪或死亡的時間。

1.4 隨訪

TACE治療頻率依隨訪結果而定。通過調查病歷或電話回訪獲得兩組患者的存活狀態。生存時間計算：首次治療日至死亡日(或最后隨訪截止日)。隨訪時間為2016年1月1日—2018年5月31日(截尾日期)，在該時間段內未出現結果事件的均視為截尾值；本研究所有病例的隨訪率為 92.11%。對照組有3例并發上消化道大出血、2例并發肝性腦病退出研究，2例失訪。觀察組有3例并發嚴重手足綜合征(3～4級)、2例并發消化道出血而退出研究，1例失訪。對照組平均隨訪時間4.3月，觀察組平均隨訪時間5.8月。

1.5 統計學分析

應用EXCEL 2003建立數據庫，SPSS軟件16.0版統計學處理。兩組計量資料的比較，采用t檢驗，計數資料比較采用卡方檢驗，中位生存期采用 Kaplan-Meier 法進行統計分析，兩組間生存曲線的比較采用 log-rank檢驗，P<0.05時差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 治療前兩組患者基線資料比較

組間年齡分布、性別構成比無差異(P>0.05)。兩組患者的child分級無差異(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組患者近期客觀緩解率(ORR)比較

隨訪4個月，治療組1月、2月、3月、4月的ORR高于對照組 。

表1兩組患者治療前臨床資料比較 n=19

表2兩組患者4月的ORR比較

2.3 兩組患者中位生存期的計算及生存曲線比較

所有患者中位生存期為4.9月；其中觀察組中位生存期為5.8個月，95%可信區間(3.3個月,5.3個月)，對照組中位生存期為4.3個月，95%可信區間(4.6個月,7.0個月)。Log-Rank法比較兩組生存曲線，Chi-Square=4.691，P=0.043，見圖1。

圖1 兩組生存曲線比較

2.4 不良反應

兩組患者在TACE后出現不同程度的栓塞后綜合征，見表3，兩組間差異無統計學意義(P>0.05)。化療藥物所致骨髓抑制的發生率無差異(P=0.346)。治療組發生阿帕替尼相關并發癥：其中高血壓16例(84.21%)。手足綜合征11例(57.59%)，其中3例出現3級或4級不良反應；1例嚴重手足綜合征患者停止阿帕替尼治療2周，給予對癥治療后手足皮膚反應消退，恢復治療；2例嚴重手足綜合征患者因4級不良反應終止阿帕替尼治療。蛋白尿9例(47.37%)；腹瀉4例(21.05%)；口腔潰瘍2例(10.53%)。治療組與口服阿帕替尼有關的并發癥如高血壓、手足綜合征、蛋白尿發生率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者不良反應比較[n=19,例(%)]

不良反應治療組對照組χ2P值發熱15 (78.95)13 (68.42)0.5430.357腹痛12 (63.16)9 (47.37)0.9580.257惡心嘔吐10 (52.63)8 (42.11)1.0030.253化療后骨髓抑制5 (26.32)3 (15.79)0.1580.346高血壓1 (5.26)16 (84.21)23.95<0.001手足綜合癥0 (0)11 (57.89)19.86<0.001蛋白尿0 (0)9 (47.37)15.320.001腹瀉1 (5.26)4 (21.05)2.2010.17口腔潰瘍0 (0)2 (10.53)2.8840.243

3 討 論

肝動脈化療栓塞(TACE)自1978年由日本山田(Yamada)教授提出以來，已被廣泛應用于臨床，是治療中晚期肝癌的有效方法之一。TACE主要通過栓塞腫瘤的供血動脈，阻斷腫瘤的血液供應，導致腫瘤缺血、缺氧，促使腫瘤細胞壞死、凋亡。研究表明，腫瘤組織缺血壞死所產生的微環境可導致腫瘤細胞缺氧反應基因轉錄和表達，誘導VEGF表達上調[6]，刺激腫瘤血管生成，導致腫瘤復發、轉移[2，7-8]。眾所周知，VEGF是最有效的血管生成生長因子之一，由VEGF及VEGFR介導的信號傳導通路在調控腫瘤血管生成過程中發揮重要作用；其中VEGFR-2被認為與腫瘤血管生成關系最為密切[9]。肝癌患者TACE后血清VEGF水平發生動態變化[8]，TACE術后1周血清VEGF水平顯著升高，術后1月完全緩解組的血清VEGF水平明顯低于部分緩解組和進展組[10]。

從理論上講，應用VEGFR抑制劑可以彌補TACE治療肝癌的缺陷；二者聯合可能起協同作用，增加抗腫瘤的療效。阿帕替尼是一種新型小分子抗血管生成制劑，是VEGFR-2的抑制劑，可高度選擇性地結合VEGFR-2，競爭性抑制VEGF與VEGFR-2結合，抑制腫瘤血管生成，從而抑制腫瘤細胞增殖，達到抗腫瘤作用[11]。因阿帕替尼有手足綜合征、高血壓、蛋白尿等副作用，導致部分數患者難以耐受，且晚期肝癌患者多伴有肝硬化，肝臟儲備功能差，對正常劑量阿帕替尼的耐受性差；因此我們嘗試應用小劑量阿帕替尼治療晚期肝癌患者。本研究采用小劑量阿帕替尼(250 mg/d)聯合TACE治療晚期肝癌，相比于單純TACE治療，二者聯合治療可以顯著延長生存時間，且依從性好，這與Lu W[12]等研究一致。本研究存在一定局限性，兩組患者TACE治療次數不同，且未檢測治療前后血清中VEGF的變化；觀察病例數量尚少，仍需要大樣本研究進一步證實療效及安全性。